Page 130 - 《中国药房》2024年3期
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2 TIPN的药物治疗研究概况                                     2.3 改善内环境中钙失衡类药物
          2.1 抑制轴突变性类药物                                           细胞内的钙主要存在于线粒体和内质网。紫杉醇
              化疗诱发的神经毒性转化为周围神经病变的机制                           能激活线粒体通透性转换孔，并可导致神经元和非神经
          是复杂的，其中轴突变性是许多神经退行性疾病（包括                            元中的线粒体快速去极化，从而刺激线粒体和内质网释
                                                                      [28]
          TIPN）的主要发病机制。TIPN动物模型研究表明，感觉                        放钙离子 ，进而导致神经元损伤。因此，改善内环境中
          轴突发生远端断裂之后，化疗会引起轴突发生退行性                             的钙失衡能够为TIPN的治疗策略提供新的研究思路。
          变性 。                                                    瞬时受体电位香草酸亚型 1（transient receptor po‐
              [23]
                    [24]
              Mori 等 利用雄性 TIPN 模型大鼠（6 mg/kg 紫杉醇               tential vanilloid 1，TRPV1）是一种对钙离子具有高通透
          腹腔注射，每周 1 次，连续 4 周）研究了 α1 受体拮抗剂                     性的热激活阳离子通道，主要表达于脊髓和背根神经节
         （多沙唑嗪、坦索罗辛）对 TIPN 的影响，结果显示，多沙                        神经元。芍药甘草汤（Shaoyao gancao decoction，SGD）
          唑嗪或坦索罗辛多次给药（口服 30 mg/kg 多沙唑嗪或                       是传统的止痛方剂，现已成为缓解化疗副作用（尤其是
          0.4 mg/kg坦索罗辛，每周5次）能显著降低TIPN模型大                     TIPN）的主要药物，其能通过降低TRPV1的表达发挥镇
                                                                            [29]
          鼠的反应阈值，抑制大鼠坐骨神经组织的轴突变性。该                            痛作用。Chen等 研究表明，TRPV1和Toll样受体4-髓
                                                              细胞分化应答基因 88 （TLR4-myeloid-differentiation re‐
          研究还通过分析美国FDA不良事件报告系统数据证实，
                                                              sponse gene 88，TLR4-MYD88）信号通路在TIPN模型大
          使用 α1 受体拮抗剂的患者的 TIPN 报告率（坦索罗辛，
                                                              鼠 DRG 中均存在过表达，而 SGD 可显著抑制二者的过
          P＜0.01；多沙唑嗪，P＝0.195）低于未使用这些抑制剂的
                                                              度表达，并对 TIPN 的热痛觉过敏症状有明显的镇痛效
          患者。此外，坦索罗辛和多沙唑嗪分别是临床上用于治
                                                              果，且高浓度 SGD（6 g/kg）的镇痛效果优于低浓度 SGD
          疗排尿困难和高血压的药物，不良反应较少（主要是低
                                                             （3 g/kg）。因此，SGD 将有望成为 TIPN 的潜在治疗药
          血压，但该项研究中，二者均未见低血压相关不良反应，
                                                                           [30]
                                                              物。Adamek 等 研究发现，一种新型的选择性磷脂酰
          如低血压引起的蹒跚）。因此，多沙唑嗪和坦索罗辛可
                                                              肌醇 3 激酶 δ/γ 双抑制剂 Duvelisib（IPI-145）能抑制紫杉
          能是高血压患者TIPN的一种新型治疗选择。
                                                              醇诱导的 TRPV1 受体增敏，增强大鼠和小鼠 TIPN 模型
          2.2 阻止线粒体功能受损类药物
                                                              DRG 中小直径神经元的磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B
              紫杉类药物能诱发线粒体功能障碍，表现为线粒体
                                                              信号传导，并诱导DRG中CD681细胞数量增加，从而减
          肿胀，从而导致氧化应激和活性氧（reactive oxygen spe‐
                                                              轻发生TIPN后脊髓背角（spinal dorsal horn，SCDH）的兴
          cies，ROS）水平升高。正常线粒体有氧代谢会释放低水
                                                              奋性。这表明，Duvelisib对DRG和SCDH中的疼痛样行
          平的 ROS，但在不受控制的病理条件下，功能失调的线
                                                              为有改善作用。
          粒体可产生过量的 ROS，进一步损害线粒体的功能，最
                                                                  抑制电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，
                              [25]
          终导致神经元轴突变性 。
                                                              CAV）是治疗许多神经系统疾病的潜在方法之一。
              Ezaka 等 对小鼠腹腔注射紫杉醇 4 mg/（kg·d）建                         [31]
                     [26]
                                                              Khanna 等 研究发现，一种新的 N 型 CAV 抑制剂 IPPQ
          立TIPN模型，然后给小鼠灌胃谷胱甘肽三硫化物（gluta‐
                                                             （一种喹唑啉类似物，属于新型 CAV2.2 靶向药物）能逆
          thione trisulfide，GSSSG）50 mg/（kg·d），连续 28 d 后发
                                                              转啮齿类动物 TIPN 的机械性异痛和热痛觉过敏；与此
          现，GSSSG可上调小鼠坐骨神经背根节（dorsal root gan‐
                                                              同时，IPPQ 不会引起 CAV2.2 靶向药物注入动物大脑时
          glion，DRG）中抗氧化蛋白基因的表达，并阻止无髓轴突                       发生的不良反应（如运动不能症或运动障碍），因此IPPQ
          的丢失，从而抑制坐骨神经线粒体的变性。其次，在培                            有望发展成为一种治疗慢性疼痛的非阿片类药物。
          养的模型小鼠皮质和背根节原代神经元中发现，GSSSG                          2.4 抑制神经炎症类药物
          可减轻紫杉醇诱导的超氧化物生成、轴突线粒体丢失和                                紫杉类药物可引起 DRG 和周围神经的病理改变，
          轴突变性，由此减轻了紫杉醇所致的周围神经病变症                             激活免疫系统和炎症细胞，从而释放出大量具有促炎和
          状。上述结果表明，GSSSG可以通过调节外周神经元氧                          抗炎特性的细胞因子和趋化因子，进而促进 TIPN 的发
          化还原平衡来阻止外周感觉神经轴突变性和线粒体损                             生发展，导致患者出现感觉功能障碍乃至疼痛等临床症
                                       [27]
          伤，改善TIPN症状。此外，Sun等 研究发现，氧化应激                        状 。临床前研究表明，经紫杉醇处理后，DRG 和脊髓
                                                                [32]
          对白蛋白结合型紫杉醇诱发的 TIPN 毒性起主导作用，                         星形胶质细胞中促炎趋化因子配体2/3、肿瘤坏死因子α
          抗氧化剂α-硫辛酸可通过核转录因子红系2相关因子2                           以及白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、IL-8 水平
         （nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通  升高，抗炎细胞因子（IL-10、IL-4）水平降低，从而导致患
          路预防白蛋白结合型紫杉醇治疗时导致的大鼠氧化应                             者伤害感受器敏化、机械性痛觉过敏。因此，趋化因子抑
          激和周围神经病变，并且不会影响紫杉醇对移植瘤的化                            制剂在预防和治疗TIPN中可能有潜在的应用价值。
          疗效果。                                                    外周神经细胞表达的 IL-8 通过参与微管稳定等关


          · 376 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 3                               中国药房  2024年第35卷第3期
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