Page 129 - 《中国药房》2024年3期

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杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》 表 TECTA基因野生型纯合子患者中，紫杉醇所致2～4级神
明，加压手套/冰手套可显著减少周围神经病变的发生， 经毒性的发生率为 29%，在杂合型患者中为 32%，在纯
且患者耐受性良好，可用于紫杉类药物相关周围神经病 合 子 突 变 型 患 者 中 为 51%（P＜0.001）。 由 此 可 知 ，
变的预防；但药物预防方案目前尚缺乏大型随机对照试 RWDD3 与 TECTA 基因的单核苷酸多态性与 TIPN 具有
验证据。基于此，笔者查阅相关文献，综述了TIPN的影 一定关联性。
响因素及相关治疗药物研究进展，以期为 TIPN 患者临 目前，众多学者正积极开拓基于基因组学分析的
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床用药方案的制订提供参考。 TIPN 治疗思路。Cunningham 等 研究发现，TIPN 风险
1 TIPN的影响因素 的显著增加与导致遗传性神经病变的基因 SBF2 相关，
1.1 紫杉类药物剂型 SBF2的低表达会影响紫杉醇所导致的神经元形态和功
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溶剂型紫杉类药物中一般含有聚氧乙基代蓖麻油， 能变化。Bosanac等 分别通过药理小分子抑制剂和基
其在体内降解时能释放易导致过敏反应的组胺，从而引 因敲除小鼠证实，识别和靶向 SARM1 基因可以防止紫
起轴突肿胀、变性及脱髓鞘等，进而诱发周围神经病 杉醇诱导的神经病理性疼痛和远端感觉轴突末梢丢
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变 。相较于溶剂型紫杉醇，紫杉醇脂质体和白蛋白结 失。Gilley 等 发现，轴突生存因子 NMNAT2 是轴突变
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合型紫杉醇具有高效低毒的特点，但因其临床使用剂量 性的主要调节因子，在杂合子和纯合子小鼠中NMNAT2
大、输注时间长，导致TIPN的发病率并未显示出明显的 功能缺失或突变会损害轴突功能和形态，并引发轴突变
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下降趋势。Mo 等 在 295 名浸润性乳腺癌患者的队列 性。这提示保护NMNAT2的功能对改善TIPN的发生发
研究中发现，与白蛋白结合型紫杉醇组患者相比，溶剂 展可能具有重要的作用。此外，CYP2C8、FZD3、EPHA、
型紫杉醇组（P＝0.008）和多西紫杉醇组（P＝0.02）患者 RWDD3、TECTA 等遗传性神经病变基因已陆续被发现
的 TIPN 发生率更低。此外，白蛋白结合型紫杉醇组患 与紫杉类药物诱发的神经毒性相关。
者最常报告的症状是与感觉症状有关的手足麻木，而溶 1.3 剂量及化疗周期
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剂型紫杉醇和多西紫杉醇组患者则主要报告了运动（如 Catalano 等 研究证实，患者年龄和化疗周期的增
腿部无力）和自主（如视力模糊）症状。可见，紫杉类药 加是白蛋白结合型紫杉醇诱发 TIPN 的临床危险因素，
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物的剂型可能是影响TIPN发生发展及其严重程度的重 两者均与神经病变风险升高相关。这与Guo等 的研究
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要因素之一。 结果相一致。在Guo等 的研究中，使用白蛋白结合型
1.2 遗传和分子标志物 紫杉醇化疗 4 周以上的乳腺癌患者的 TIPN 发生率明显
患者的遗传背景在神经病变易感性中也发挥了重 高于化疗4周以下的患者（P＜0.01），且接受白蛋白结合
要作用。有研究者在接受紫杉醇治疗的患者中进行了 型紫杉醇一线化疗的乳腺癌患者的TIPN发生率明显高
全基因组关联研究，结果显示，部分基因突变可能会增 于接受紫杉醇序贯方案的患者（P＜0.01）。Biganzoli
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加 TIPN 的发病风险 。药物暴露是紫杉醇诱发周围神 等 纳入了 160 名年龄≥65 岁的晚期乳腺癌患者，将其
经病变毒性的驱动因素，其受参与代谢、消除的酶和转 按1∶1随机分为两组，分别在第1、8、15天接受白蛋白结
2
运体的活性影响。CYP2C8 基因参与了紫杉醇的代谢， 合型紫杉醇 100、125 mg/m 治疗，随访 28 d 后，接受 100
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该基因发生突变可降低紫杉醇的代谢活性，导致药物暴 mg/m 剂量的患者中位无事件生存期为 8.2 个月（P＝
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露增加 。Hertz 等 将 412 名接受紫杉醇治疗的患者和 0.188），接 受 125 mg/m 剂 量 的 患 者 为 8.3 个 月（P＝
564个遗传标记物进行了关联分析，结果发现CYP2C8*3 0.078）；两组患者周围神经病变的发生率分别为 19%、
2
变异体可增加 TIPN 的发生风险，其中，携带低活性 38%，且 125 mg/m 剂量组因不良事件导致的剂量减少
CYP2C8*3 变异体的患者发生 TIPN 的风险显著高于对 和停药的患者比例更高。
照组（P＝0.018）。 1.4 患者因素
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此外，Chen等 发现，遗传性神经病变基因FZD3中 一项回顾性研究发现，高体重指数（body mass in‐
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rs700103 单核苷酸突变可减弱患者对神经毒性的敏感 dex，BMI）（≥21.8）是 TIPN 的危险因素之一 。Rivera
性，进而降低周围神经病变的发生风险。Apellániz-Ruiz 等 研究表明，患者年龄每增加 10 岁，神经病变发生风
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等 对 EPHA 基因进行测序后发现，携带 EPHA5/6/8 中 险会增加 12.9%。其次，高血糖和肥胖与神经病变发生
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的低频非同义编码变异的患者更容易发生 TIPN，其中 风险也存在一定的相关性 。Hirsh等 研究表明，合并
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EPHA6基因与TIPN的相关性最强。Schneider等 研究 糖尿病的患者接受紫杉类药物治疗后，周围神经病变的
发现，在 RWDD3 基因纯合野生型患者中，紫杉醇所致 发生率会显著升高（P＜0.001）。此外，患者种族也是发
2～4 级神经毒性的发生率为 27%，在杂合型患者中为 生 TIPN 风险的另一个因素，如非洲裔美国人比白种人
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40%，在纯合子突变型患者中为 60%（P＜0.001）；在 有更高的TIPN发生风险 。

中国药房 2024年第35卷第3期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 3 · 375 ·