Page 11 - 《中国药房》2024年3期
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或复发的 GIST 患者服药 3 个月后，IM 的 cmin高于阈值                 3.2.6 个体化剂量调整
          917 ng/mL的患者相比未达到该阈值的患者PFS显著延                          可基于群体药代动力学（population pharmacokine-
          长（5.90年 vs. 3.05年，P＝0.01），且IM的cmin水平与任何            tics，PPK）模型参考设计IM初始给药剂量和调整给药剂
          级别的不良事件密切相关，而1 283 ng/mL可能是预测3                     量，TDM 结果结合患者的临床治疗效果可作为综合评
                                              [60]
          级或更高级别不良事件风险的一个临界值 。                               估GIST 患者药物剂量调整的重要参考指标之一。在临
              一项中国人群的研究表明，对于接受 IM 辅助治疗                       床实践中，由于各种原因可能导致患者未按照检测 cmin
          的高危 GIST 患者，cmin低于 1 100 ng/mL 与高危 GIST 患          要求的时间点采血，患者监测到的是随机血药浓度，可
          者的无复发生存率无关，cmin低于 1 100 ng/mL 并不影响                 考虑采用贝叶斯最大后验法（maximum a posteriori，
                            [61]
          高危GIST患者的预后 。中国人群的IM确切治疗窗以                         MAP）、经典贝叶斯 MAP、基于消除常数的线性外推法
                                                                      [67]
          及IM辅助治疗GIST患者的治疗窗还有待通过多中心、                         等预测cmin 。对于达稳态后处于消除相的IM随机血药
          更大样本的研究进一步明确。                                      浓度，可通过校正公式将其换算为cmin，该公式换算的准
                                                                         [68]
              研究表明，患者体内 IM 游离谷浓度（fcmin ）也与患者                 确度为75.9% 。具体公式如下：
          的临床获益相关，对 IM 有应答者的 fcmin显著高于无应答                        cmin，pred＝cmeasured×0.5 （DI-TAD）/T
          者，且以 fcmin 20 ng/mL 作为截断值时具有最佳的灵敏度                     其中，cmin，pred表示预测的稳态血浆药物谷浓度，cmeasured
         （86%）和特异性（100%） 。尽管已有研究表明血浆                         表示测得的随机血药浓度，DI 表示给药时间间隔，TAD
                               [62]
          IM fmin监测具有一定的临床意义，但临床对于是否检测                       表示此次采血时间距离上次给药的时间间隔，T表示IM
          IM fmin的治疗靶点浓度缺乏统一共识，且游离药物浓度                       的消除半衰期（T为18 h）。
          的测定相较于总浓度的测定需要更为复杂的处理方法，                               但校正公式外推 cmin存在一定误差，且模型引导的
          因此，推荐有检测条件者可选择监测血浆游离IM浓度，                          用药专业性较强、临床推广受限，目前经验证的可靠模
          但不作为常规推荐。                                          型尚较少，因此优先推荐患者进行 cmin检测以指导其剂
          3.2.4 监测时机和频率                                      量调整。如患者只测得随机血药浓度，可根据校正公式
              推荐GIST患者连续每日规律服用IM至少28 d后，                     换算为cmin后再进行剂量调整。
          于第 29 天距离上一次服药后 22～26 h（下一剂次服药                         在临床实践中，患者使用 IM 后应综合评估患者
          前）采集外周静脉血检测 cmin为最佳           [59，63] ，如出现严重不      TDM 检测结果是否达到阈值、患者服药后的临床获益
          良反应则可尽早监测。推荐监测频率为前3个月每个月                           情况以及不良反应是否耐受等，再根据患者具体情况确
          监测1次，其后每3～6个月监测1次，随后可根据患者实                         定剂量调整方案，具体策略参见图1。
                                [58]
          际情况适当延长监测周期 。                                      4 GIST患者长期用药管理
              IM 口服生物利用度约为 98%，几乎完全吸收，半衰                         随着IM在GIST患者中的广泛应用，GIST患者生存
                      [28]
          期为 18～20 h ，其稳态血浆浓度应在持续给药 1 周左                     期明显延长，对 GIST 患者实行长期用药管理有着非常
                  [64]
          右达稳态 。然而，有研究显示，在初次给药 28 d 后 IM                     重要的意义 。定期随访、用药指导等长期用药管理工
                                                                       [9]
          生物利用度下降约17%，3个月后下降约30%，导致相同                        作的开展有利于提高患者生存质量，长期用药管理方式
                                      [45]
          给药剂量下，血药浓度逐渐降低 。因此，为保障对患                           包括门诊随访、电话随访及微信随访等。临床医师与临
          者用药的及时、有效干预，在每天口服1次的情况下，至                          床药师组成治疗团队，从不同专业角度充分发挥作用，
                                                     [65]
          少28 d后开始进行血药浓度检测，并于服药前采样 。                         医师工作主要是疾病的诊断、评估、并发症处理及治疗
          3.2.5 报告解读                                         方案的拟定，而临床药师则侧重于关注患者的用药全过
             （1）解读流程。在解读报告时，应梳理好患者信息                         程，评估药物疗效、监测不良反应、TDM咨询、开展用药
          和用药信息。首先排除采样时间、样品储存、实验分析                           科普以及对患者进行用药教育等，提升患者用药依从
                                                                                     [69]
          操作等因素所致的异常结果，再根据患者生理病理状                            性，减少用药风险。Zhou等 研究表明，加入GIST多学
          态、联合用药情况、遗传因素、饮食特点等，运用专业知                          科医疗团队（multidisciplinary team，MDT）的药师可增加
          识对检测结果进行分析、提出用药建议、出具解读报告。                          中国 GIST 患者对 IM 治疗的依从性，提高 IM 治疗的有
             （2）解读重点。出现如下情形应重点解读：（1）cmin检                    效性、安全性和经济性，MDT可通过GIST门诊、居家药
          测值未达到阈值时；（2）监测结果处于目标范围内，但发                         学服务以及线上药学服务等其他方式进行IM长期用药
          生较严重不良反应或临床治疗效果不理想时；（3）检测                          管理，对患者进行信息收集、用药评估、用药建议、用药
          结果超过实验室警戒浓度或需要通过遗传基因检测来                            教育、随访指导并记录文书。GIST患者IM长期用药管
                    [66]
                                                                   [70]
          指导用药时 。                                            理流程 可参考图2。
          中国药房  2024年第35卷第3期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 3    · 261 ·
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