Page 9 - 《中国药房》2024年3期

特殊患者由于其特殊的生理病理等因素对 IM 的 而对于KIT外显子9突变者疗效较差。PDGFRA外显子
PK存在影响，因此IM在特殊患者中的用法用量有所不 18 突变（包含 D842V 突变）的 GIST 患者通常对 IM 无反
同，详见表2。 应，此突变的患者接受阿伐替尼治疗获得的缓解率可达
表2 特殊患者IM剂量调整推荐 86% [17―18] ，推荐选用阿伐替尼，详见表3。
分类 IM剂量调整推荐 表3 基因突变因素
妊娠期妇女 因为IM有引起自然流产和先天性畸形的风险，且目前妊娠期妇女服用IM没有临床研究证
突变位点 IM疗效
据的支持，所以在用药时需谨慎，权衡利弊 PDGFRA外显子18 患者通常对IM无反应，推荐选用阿伐替尼 [17―18]
哺乳期妇女 不建议哺乳期妇女服用IM，不得不用时应停止哺乳
KIT外显子11 IM对于KIT外显子11突变的GIST患者疗效最好 [19―20]
肝功能不全患者
KIT外显子9 疗效较差，推荐剂量为每日600 mg，耐受良好者可提高至800 mg [19―20]
轻、中度 轻、中度肝功能损害并未影响IM或其代谢产物的暴露量，推荐使用最小剂量400 mg/d
重度 重度肝功能损害（总胆红素＞3～10倍正常值上限且伴转氨酶升高）患者药物暴露量会增 （3）药物相互作用。IM 在肝内主要经细胞色素
[21]
加，建议剂量减少25%； P450（cytochrome P450，CYP）3A4代谢 ，因此，当IM与
对于治疗过程中出现肝毒性的患者（总胆红素升高＞3倍正常值上限或转氨酶＞5倍正常值 肝药酶的诱导剂或抑制剂联用时，可能对 IM 的体内暴
上限），宜停药，直至胆红素＜1.5倍正常值上限且转氨酶＜2.5倍正常值上限，此后可减量继
续使用（成人日剂量分别从400、600、800 mg减至300、400、600 mg） 露量产生影响，造成由于代谢过快而降低疗效或代谢减
肾功能不全患者 慢而产生毒性。IM 还可通过抑制药物转运体和代谢
轻度 轻度肾功能损害（肌酐清除率为40～59 mL/min）的患者服用IM剂量应不超过600 mg/d 酶，影响环孢素、辛伐他汀、美托洛尔、对乙酰氨基酚、香
中度 中度肾功能损害（肌酐清除率为20～39 mL/min）的患者服用IM剂量应不超过400 mg/d
[8]
重度 肾功能损害（肌酐清除率＜20 mL/min）的患者应谨慎使用IM 豆素和左旋甲状腺素等药物的体内暴露量 （见表4）。
老年患者 年龄相关的肌酐清除率的降低对IM的PK无明显影响，老年患者无需调整剂量 表4 IM药物相互作用
胃切除患者 手术切除后使用IM辅助治疗时应监测其血药浓度，基于治疗药物监测（therapeutic drug
monitoring，TDM）结果合理调整剂量 [8，10] 类型 举例 机制 建议
肝药酶诱导剂 地塞米松、苯妥英、卡马西 IM由于代谢过快而降低疗 IM剂量应至少增加50% [21]
3 药学监测 平、圣·约翰草 效
IM为GIST患者提供了显著的生存益处，然而其PK 肝药酶抑制剂 酮康唑、伊曲康唑、克拉霉 IM代谢减慢而产生毒性 需谨慎联用 [8]
素、利托那韦和伏立康唑
参数受多种因素影响，不同患者服用相同剂量 IM 时其 CYP3A4底物 环孢素、辛伐他汀 IM增强经CYP3A4代谢的 同时服用IM和治疗窗狭窄
血药浓度呈现显著差异 ，且GIST临床特征与酪氨酸激 其他药物的血药浓度 的以 CYP3A4 为底物的药
[11]
物需谨慎 [22―24]
酶基因外显子位点的不同突变相关，可针对不同突变采
CYP2C9底物 华法林 IM在体外可抑制CYP2C9的 应短期监测凝血酶原时间
取不同的药物治疗方案 。因此有必要开展 IM 个体化 活性
[12]
给药方案设计，实施TDM，以调整、优化其治疗方案，提 CYP2D6底物 美托洛尔 IM400 mg剂量，每天2次对 IM与CYP2D6诱导剂（如美
CYP2D6诱导的美托洛尔代 托洛尔）合用，不存在药物
高IM疗效和安全性。
谢的抑制作用产生较弱的影 间相互作用的危险因素，可
3.1 IM治疗方案设计 响 [25] 不必调整剂量
3.1.1 基本因素考量 非甾体抗炎药 对乙酰氨基酚 IM抑制对乙酰氨基酚葡萄 使用IM的患者限制使用对
糖醛酸化，可能引起肝毒性 乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚
（1）生理病理因素。需要考量的生理病理因素包
和肝功能衰竭 的日给药剂量不得超过1 300
括：①肝功能不全患者——IM主要经肝脏代谢，肝功能 mg ，并且建议密切监测肝
[26]
不全可影响 IM 在体内的暴露，因此必要时需考虑调整 功能
甲状腺激素类 左旋甲状腺素 可能诱导非脱碘清除 建议在IM治疗开始时将左
[8]
给药剂量 。②肾功能不全患者——IM 药物排泄不经 旋甲状腺素替代治疗剂量
[12]
过肾脏，但肾功能不全可能影响患者IM体内的暴露 ， 增加2倍，同时密切监测甲
状腺功能 [23，27]
因此，轻、中度肾功能损害 GIST 患者服用 IM 时应减少
给药剂量。有严重肾功能损害的患者应谨慎使用。③ （4）饮食对药物的影响。高脂饮食可轻微降低 IM
接受胃切除患者——手术切除后使用 IM 辅助治疗时 的吸收，使其 cmax和 AUC 分别降低 11% 和 7.4%，tmax延后
应监测其血药浓度，基于 TDM 结果合理调整剂量 [8，10] 1.5 h，但差异无统计学意义，食物与IM的生物利用度并
[28]
（见表2）。 无直接相关性 ，但为了使胃肠道紊乱的风险降低到最
（2）基因突变因素。大多数GIST是由KIT（约75%） 小，建议进餐时服用IM。此外，葡萄柚（西柚）等食物可
或 PDGFRA（10%～15%）基因的激活突变驱动的 [13―14] ， 能升高IM血药浓度，增加毒副作用，用药期间应避免食
[8]
约10%～15%GIST患者缺乏酪氨酸激酶突变，被称为野 用葡萄柚（西柚）及其制品 。
[15]
生 型 GIST ，IM 对 GIST 的 疗 效 显 现 需 要 KIT 或 3.1.2 耐药性
PDGFRA 突变的存在 ，因此野生型 GIST 患者使用更 IM 耐药仍然是目前的难题。对 IM 的耐药分为两
[16]
高剂量的 IM 并不能增加获益，反而可能引起严重不良 种：一种是原发性耐药，即肿瘤在治疗的前6个月内出现
反应，可选用舒尼替尼治疗。 进展；另一种是继发性耐药，即初始IM治疗有效，6个月
[2]
IM对于KIT外显子11突变的GIST患者疗效最好， 后肿瘤出现进展 。据统计，约 14% 的 GIST 患者对 IM

中国药房 2024年第35卷第3期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 3 · 259 ·