Page 10 - 《中国药房》2024年3期
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[29]
          属于原发性耐药 ，近 50% 的患者在 2 年内出现继发性                       3.2 TDM
              [30]
          耐药 。对于GIST患者而言，最常见的KIT突变发生在                         3.2.1 TDM的必要性
          外显子11（约66%），而最常见的PDGFRA突变发生在外                           GIST 患者服用相同初始剂量的 IM 后，患者 PK 参
                       [15]
          显子 18（5.6%） ，这些原发性突变相互排斥。然而，患                       数均呈现较大个体间及个体内差异。中国人群的研究
          者可能在同一基因上存在一个或多个突变，这主要是由                            数据亦表明，GIST患者服用400 mg/d初始剂量的IM，患
                                                                                     [48]
                                               [31]
          于在治疗过程中可能出现继发性耐药突变 。对 IM 耐                          者间 cmin差异可高达 7.06 倍 。研究表明，IM 的临床疗
          药的 GIST 患者其治疗方案可能包括改用舒尼替尼、增                         效、不良反应发生风险与 cmin等指标密切相关 ，IM 的
                                                                                                      [49]
                                           [32]
          加IM剂量和外科干预以限制进展速度 ，但后两者证据                           cmin维持在阈值以上的晚期 GIST 患者其 PFS 显著长于
                                                                                 [50]
          有限。美国 FDA 批准舒尼替尼用于治疗对 IM 耐药的                        cmin未达到阈值的患者 ，且药物暴露量不足也是导致
               [33]
          GIST 。在耐药后也可在 IM 停用后再次使用 IM 作为                      IM 耐药或疾病进展加快的重要原因；cmin与眶周和肢体
                                                     [34]
          三线治疗，但是不如作为三线治疗的瑞戈非尼有效 。                            水肿、贫血和皮疹等不良反应发生率相关，当患者服用
          3.1.3 药物耐受性                                         IM引起严重不良反应时，应考虑是否因IM的cmin过高引
                                                                [20]
              虽然 IM 通常耐受性良好，但也可能因药物引起的                        起 。此外，IM 服药依从性不佳是中国 GIST 患者辅助
          不良反应需要减少剂量，甚至停药。有研究者对长期服                            治疗中存在的一个显著问题，且依从性不佳的患者 cmin
                                                                                      [51]
          用 IM（400 mg/d）的 GIST 患者进行了随访和统计，发现                  显著低于依从性良好的患者 ，通过TDM可监测患者用
                                                                                                 [52]
          在5年内约有16.5%的患者因IM导致的不良反应停药，                         药依从性问题，并及时干预。Lankheet等 的研究证明，
                                                 [35]
          而需减少药物剂量的患者比例则高达 28.5% ，且这一                         在接受IM治疗的GIST患者中通过TDM可使95%的患
                                         [36]
          现象在年龄较大的患者中更为明显 。对 IM 标准剂量                          者达到足够的治疗血浆浓度，开展TDM可作为GIST患
          方案（400 mg/d）不耐受的患者，可将400 mg分早晚两次                    者调整剂量和评估药物疗效的重要参考指标之一，因此
          服用或将剂量减少至300 mg/d。国内一项研究显示，对                        将IM的血药浓度监测纳入GIST患者的管理，并在治疗
          IM 400 mg/d 不耐受的GIST患者，300 mg/d的剂量也能                期间和剂量调整后持续监测IM的cmin非常有必要。
          实现足够的血浆药物浓度和良好的疾病控制，并且能减                            3.2.2 分析技术
                                [37]
          轻不良反应对患者的影响 。                                           目前国内外对于IM浓度监测以液相色谱-串联质谱
          3.1.4 药物基因多态性                                      （liquid  chromatography  tandem  mass  spectrometry，LC-
              IM是外排转运蛋白P-糖蛋白（由ABCB1编码）和乳                      MS/MS）法的运用较为广泛 。因LC-MS/MS兼具了液
                                                                                     [53]
          腺癌耐药蛋白[breast cancer resistance protein，BCRP（由      相色谱法良好的分离性能及串联质谱法高灵敏度、高
          ABCG2编码）]的底物。此外，包括有机阴离子转运蛋白                         特异性的优势，近年来已成为体内药物定量分析的推
          家族在内的其他转运蛋白，如OATP1A2（由SLCO1A2编                      荐方法，因此推荐有条件的医疗机构可采用LC-MS/MS
          码）也 参 与 了 IM 的 转 运 过 程 。 IM 在 肝 内 主 要 经             法监测 IM 血药浓度 。此外，亦可采用高效液相色谱
                                                                               [54]
          CYP3A4和CYP3A5代谢为其活性代谢物CGP74588，具                    法或二维液相色谱法对人血浆中 IM 的浓度进行定量
                      [21]
          有高度多态性 。目前，对IM个体化治疗的研究主要集                           监测  [55―57] 。
                                              [38]
          中在药物代谢酶和转运体的遗传多态性上 。                                3.2.3 目标人群、监测指标和目标浓度
                                                                                     [58]
              尽 管 研 究 者 们 针 对 药 物 基 因 多 态 性（CYP3A5                IM的TDM重点人群为 ：（1）治疗期间肿瘤进展的
          rs776746、ABCB1  rs1045642、SLCO1B3  rs4149117 和      晚期GIST患者；（2）发生较严重不良反应需要进行剂量
          SLCO1A2  rs4148978 等）对 IM 代谢转运的影响进行了                调整的 GIST 患者；（3）合并使用与 IM 具有潜在相互作
          大量研究    [38―42] ，然而仍存在不少争议，因此目前暂无明                  用药物的GIST患者；（4）伴肝肾功能损害的GIST患者；
          确证据支持根据药物基因多态性进行个体化剂量的调整。                          （5）服药依从性差的 GIST 患者；（6）接受胃切除的 GIST
          3.1.5 其他                                            患者。
              GIST 主要发生在 60～65 岁的成年人中 ，而 60 岁                     cmin为反映IM临床疗效的重要监测指标。一项西方
                                                [43]
          以上的人由于代谢较慢，血药浓度相对稳定 。有 PK                           人群Ⅱ期临床试验的分析结果显示，IM 的 cmin可预测
                                                 [44]
                                                    [45]
                                                                                                  [59]
          模型描述了 IM 清除率和体重之间的正相关关系 。性                          GIST患者的预后，其和疗效之间关系密切 。此研究指
          别也被报道可影响IM的代谢：在相同的剂量下，女性患                           出，不可切除或转移性 GIST 患者在治疗 29 d 后，IM 的
          者的 cmin显著高于男性，产生这种现象的原因可能是男                         cmin水平低于 1 110 ng/mL 的 GIST 患者其肿瘤进展时间
                                                     [46]
          女之间体重指数、体表面积以及代谢水平的差异 ，但                           （11.3 个月）显著短于 cmin水平高于该浓度的患者（大于
          是这种差异暂不足以说明不同性别之间剂量调整的必                             30个月，P＜0.01），且客观缓解率更低。
              [47]
          要性 。                                                    最新一项日本人群的真实世界研究表明，不可切除

          · 260 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 3                               中国药房  2024年第35卷第3期
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