Page 131 - 《中国药房》2024年2期
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缺铁性贫血、维生素 B12缺乏症、叶酸缺乏症，患者血红 等 报道了 1 例 56 岁男性Ⅵ期 NSCLC 患者服用阿来替
蛋白降低、网织红细胞百分比增高、乳酸脱氢酶增高、胆 尼3个月后出现双侧胸腔积液，用药更换为布加替尼后，
红素增高，以间接胆红素增高为主，符合溶血性贫血的 胸腔积液消退，但该文未描述阿来替尼的具体用药剂
诊断标准（部分相关指标检查结果见表1）。临床药师参 量，因此阿来替尼致胸腔积液是否存在剂量依赖效应未
考相关文献 [7―8] ，同时结合阿来替尼与溶血性贫血时间的 知。本研究中，1 例 ALK 阳性 NSCLC 患者服用阿来替
相关性，考虑可能为阿来替尼引起的溶血性贫血（推翻临 尼 26 d 后出现单侧胸腔积液，72 d 后出现双侧胸腔积
床医生此前推测阿来替尼引起总胆红素升高和贫血的结 液，且阿来替尼用药剂量从600 mg，每天2次调整为450
论）。临床药师建议若重新启用阿来替尼则需加强监测患 mg，每天 2 次后，仍发生双侧胸腔积液。这提示临床在
者的溶血性贫血指标，临床医生采纳建议。2023年3月 使用阿来替尼时需定期复查胸部 CT，若患者在用药期
28日，停用阿来替尼24 d后，该患者的溶血性贫血指标改 间出现呼吸困难、胸闷憋气症状时应及时就医，在排除
善，开始减量服用阿来替尼450 mg，每天2次。2023年4 其他继发因素后考虑为药物引起胸腔积液时应及时减
月18日，复查再次出现溶血性贫血症状（图1）。临床药师 量或停药。目前针对使用ALK-TKI后出现胸腔积液，临
[16]
依据诺氏评估量表 ，得到该ADR评分为9分（表2），判 床一般建议更换为其他ALK-TKI 。阿来替尼引起胸腔
[5]
断该患者的溶血性贫血与阿来替尼的相关性为“确定”。 积液的机制尚不清楚，尚需进一步研究。
临床药师建议永久停用阿来替尼，临床医生采纳建议。 3.2 阿来替尼致溶血性贫血
（ g/L ） 160 总胆红素 300 血诊断标准主要包括——（1）血红蛋白水平达贫血标准
[20]
溶血性贫血主要由红细胞破裂引起 。溶血性贫
血红蛋白
140
乳酸脱氢酶
250
和血红蛋白/ 120 200 （ U/L ） （成年男性血红蛋白＜120 g/L，成年女性血红蛋白＜
100
80
150
（ μmol/L ） 60 100 乳酸脱氢酶/ 110 g/L）。（2）至少符合以下一条：网织红细胞百分比＞
4% 或绝对值＞120×10 L ；结合珠蛋白＜100 mg/L；总
9
－1
40
50
总胆红素/ 20 0 0 胆红素≥17.1 μmol/L（以非结合胆红素升高为主）。（3）
[21]
与服用药物具有时间相关性 。本研究中，该患者服用
2022年 11月24日 2022年 12月20日 2023年 1月16日 2023年 2月28日 2023年 3月4日 2023年 3月28日 2023年 4月18日 2023年 4月22日 2023年 5月8日 阿来替尼26 d后出现总胆红素升高（按CTCAE 5.0版分
级为 1 级总胆红素升高），68 d 后血红蛋白降至 92 g/L
阿来替尼 停用阿 阿来替尼 停用阿 （按 CTCAE 5.0 版分级为 2 级贫血），这与文献报道的服
600 mg，bid 来替尼 450 mg，bid 来替尼
图1 患者血清中总胆红素等指标的变化趋势 用阿来替尼后出现溶血性贫血的中位时间为 56（34～
[9]
98）d 相符 。此外，3 期 ALEX 研究表明，阿来替尼引起
2.3 药物相互作用
的贫血（20%）和高胆红素血症（15%）发生率较高，这也
药物相互作用会影响体内代谢，ADR发生率也会因 [22]
[17]
合用药物而发生改变 。临床药师通过梳理该患者出 间接证实了阿来替尼可引起溶血性贫血 。这提示临
现胸腔积液、溶血性贫血前的合并用药情况，同时阅读 床在使用阿来替尼时应定期监测患者的血液学指标，及
药品说明书和相关文献后发现，均未提及二甲双胍可引 早发现异常，将有助于早期诊断和实现个体化安全用药
起胸腔积液和溶血性贫血，且该患者使用二甲双胍已有 管理，对于出现溶血性贫血的患者应及时减量或停药，
[5]
2年余。此外笔者查阅文献也尚未见有阿来替尼和二甲 停药后可更换为其他ALK-TKI 。
双胍在体内相互作用的报道，笔者进一步从两药的药代 目前，阿来替尼引起溶血性贫血的机制尚有争议：
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动力学推测，两者不存在相互作用，因阿来替尼主要在 Okumoto等 根据患者出现溶血性贫血具有逐渐进展性
肝脏内代谢，细胞色素 P450 3A4 是其代谢的主要酶，且 贫血和血管外溶血特征，认为溶血性贫血属于免疫性自身
[18]
大多数经粪便排泄 ，而二甲双胍主要在小肠吸收，不 抗体型溶血，其机制可能为通过脱靶多激酶抑制作用来干
[23]
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[7]
被肝脏代谢，以原型从尿中排出 。但是两者联用时是 预B细胞活化，诱导免疫应答 。El Sayed 和Misawa 等
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否会存在体内相互作用尚需进一步探讨。 根据患者的coombs（阴性），认为溶血性贫血属于非免疫
2.4 患者随访 性溶血性贫血，其机制可能与红细胞氧化应激有关，这与
[13]
2023年5月8日，患者永久停用阿来替尼20 d后，临 Gullapalli等 发现阿来替尼可诱导红细胞形态学变化，
床药师随访结果显示，该患者胸腔积液好转，溶血性贫 导致棘细胞增多，红细胞变形性降低，随后发生溶血性贫
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血的相关指标恢复正常（图1）。临床药师与临床医生共 血的观点相符。而Dores等 则认为，虽然患者coombs为
同查阅文献后，建议患者用药更换为恩沙替尼，服用恩 阴性，但仍不能排除存在5%～10%免疫性溶血性贫血可
沙替尼3个月后，该患者未再出现双侧胸腔积液和溶血 能。综上，阿来替尼引起溶血性贫血可能与之前报道的溶
性贫血，提示患者出现的双侧胸腔积液并发溶血性贫血 血性贫血特点不同，其机制尚需进一步研究，这可为其是
与阿来替尼相关。 否能使用糖皮质激素治疗提供依据。
3 讨论 4 结语
3.1 阿来替尼致胸腔积液 阿来替尼作为治疗ALK阳性晚期NSCLC的一线药
阿来替尼致胸腔积液的报道较少，目前仅有 Ulhoi 物，虽然其耐受性良好，但在我国上市时间较短，临床安
中国药房 2024年第35卷第2期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 2 · 249 ·
