Page 135 - 《中国药房》2024年2期
P. 135

[17]
          童等血液量较少的患者。Qi 等 建立了同时测定人血                          常通过TDM来调整LEV的给药剂量，从而保证有效、安
          浆中 9 种 AED 的 UPLC-MS/MS 方法，该方法运行时间                 全的治疗浓度。
          仅为3 min，具有高效、灵敏、可靠的优点。                             4 LEV血药浓度的主要影响因素
              GC方法只适用于分析在特定温度下能气化且耐高                         4.1 生理因素
          温 的 物 质 ，操 作 复 杂 ，故 应 用 受 限 。 例 如 ，Greiner-        4.1.1 年龄
                   [18]
          Sosanko等 采用GC方法检测LEV，该方法的样本前处                          年龄对LEV清除率的影响最为显著 。一般来说，
                                                                                                [28]
                                  [19]
          理耗时且复杂。Nikolaou 等 建立了同时测定全血中                       10岁以下儿童的清除率最高，11岁以上儿童次之，成人
          LEV 和拉莫三嗪含量的 GC/MS 方法，同样该方法的样                      再次，老年患者的清除率最低。Italiano等 研究了年龄
                                                                                                 [29]
          本前处理方式复杂，需要固相萃取及衍生化。                               对 LEV 血浆清除率（plasma clearance，CL）的影响，结果
          2.3.3 其他方法                                         表明，新生儿的肾脏尚未发育完全，因此导致 LEV 在新
              Antonilli等 建立了高效薄层色谱法同时测定人血                    生儿中的t1/2相对成年人更长（6～28 h）。随着新生儿肾
                       [20]
          浆中拉莫三嗪、唑尼沙胺和LEV的方法，该方法简便、快                         脏的快速发育，到1岁时，其LEV的CL较成人高60%～
          速、精密度高。El-Yazbi等 则建立了高灵敏度、快速、简                     70%。总体而言，与成人相比，婴幼儿LEV的CL平均增
                                [21]
          便、经济的荧光分光光度法，用于测定片剂和人血浆中                           加30%～70%。因此，为达到相似的治疗效果，2个月～
          LEV 的含量。以上方法为 LEV 的血药浓度监测提供了                       12岁儿童的LEV给药剂量应较成人高30%。
          新的途径，然而上述方法存在未经过室间质评、仪器不普                              LEV在老年人中的t1/2较成年人长（10～11 h），这是
          及等缺点，尚需进行更深入的研究才能在临床广泛应用。                          由于老年人的肾功能下降，导致 LEV 的 CL 减少 。与
                                                                                                       [22]
          3 LEV的血药浓度与疗效及不良反应的相关性                             30～65 岁非老年癫痫患者相比，LEV 在老年癫痫患者
          3.1 LEV的有效浓度范围                                    （66～80岁）中的CL降低了33%，在高龄癫痫患者（81～
              LEV的血药浓度与疗效之间的关系存在争议，有效                        96 岁）中则降低了 52%。因此，老年人 LEV 的给药剂量
                                         [22]
          浓度范围尚未完全确立。Patsalos等 推荐LEV的血药                      应减少，例如 66～80 岁和 80 岁以上老年人应分别减少
          浓度参考区间为 12～46 mg/L，实验室多采用此区间作                      30%和50%。LEV的滴注速度也应减慢，以预防老年人
                        [23]
                                                                             [30]
          为标准。李琳等 推荐癫痫患儿 LEV 的血药浓度参考                         LEV相关不良事件 。
                                        [24]
          区间为 2.5～24 μg/mL。Lancelin 等 研究了 69 名服用             4.1.2 妊娠
          LEV 的癫痫患者的谷浓度，发现 LEV 的起效浓度为 11                         妊娠期间的生理变化会影响药物吸收、蛋白结合、
          mg/mL。还有学者认为，当LEV联合其他AED时，LEV                      代谢和清除，从而导致血浆中 LEV 浓度的显著变化。
                                          [25]
          的血药浓度参考区间为 20～40 mg/L ；LEV 用于儿童                    López-Fraile 等 监测了 5 名妇女妊娠期及产后 LEV 血
                                                                          [31]
          局灶性癫痫治疗时，建议 LEV 的血药浓度参考区间为                         浆浓度的变化，结果发现，在剂量不变的前提下，妊娠晚
                      [26]
          20～30 mg/mL 。上述研究给出的参考区间存在较大                       期 LEV 的浓度仅为产后基线水平（产后 12 个月）的
          差异，可能与不同剂型、不同人群等因素有关。                              62%，仅为产后早期基线水平的 47%（产后 2 个月）。
          3.2 LEV血药浓度与不良反应的相关性                               LEV在妊娠第7个月血药浓度下降幅度最大，与孕前基
              有研究显示，在24例接受LEV治疗的日本儿童中，                       线水平相比下降了 47.8%，产后 2 个月的血药浓度与孕
          治疗有效的患儿在所有检测时间点的血药浓度显著高                            前基线水平相比增加了 30.4%。Tomson 等 对 14 位服
                                                                                                  [32]
          于 无 效 患 儿（P＜0.05），且 其 2 周 后 的 血 药 浓 度 为            用 LEV 治疗癫痫的孕妇进行 15 次妊娠期 TDM，结果表
         （23.26±6.88）μg/mL，1 年后为（23.59±8.23）μg/mL，2          明，在妊娠晚期，孕妇 LEV 的平均血药浓度为基线水平
                                  [26]
          年后为（24.46±7.57）μg/mL 。该研究未观察到有任                    的40%，但药物CL与基线水平相比提高了243%；同时，
                                    [27]
          何不良反应发生。Sheinberg等 报道，暴力行为与LEV                     由于LEV可以分泌到乳汁中，母乳喂养的新生儿血液中
          的低血药浓度显著相关（P＝0.024），出现暴力行为的患                       LEV 浓度为母亲血浆浓度的 13%，t1/2 为 18 h。Westin
                                                               [33]
          者平均 LEV 浓度为（9.7±2.8）μg/mL（5～12.8 μg/mL）；           等 对 20 位服用 LEV 治疗癫痫的孕妇进行了 21 次
          无暴力行为患者的平均 LEV 浓度为（17.2±9.8）μg/mL                  TDM，结果表明，妊娠晚期孕妇LEV的血药浓度/剂量比
         （2.5～38 μg/mL），表明患者的暴力行为可能与剂量无                      值为基线水平的50%，产后逐渐恢复到基线水平；其中，
                       [24]
          关。Lancelin 等 研究发现，LEV 的不良反应包括乏                     有 7 例孕妇出现了癫痫频率发作增加的情况，且有 5 例
          力、头痛、嗜睡、失眠、头晕、记忆力损害、消化紊乱等，                         发生在妊娠晚期，这与 LEV 的血药浓度下降有关。
          出现副作用的患者 LEV 血药浓度平均值为（11.2±4.4）                    Longo等 建议，如果在妊娠期间使用LEV，孕妇应补充
                                                                     [34]
          μg/mL，显著高于未出现任何副作用的患者[（10.9±4.9）                   足量叶酸（0.4～5 mg/d），并在孕前和孕期监测 LEV 浓
          μg/mL，P＜0.05]。上述临床实践证明，LEV的血药浓度                    度，孕晚期还需要增加给药剂量。以上研究表明，妊娠
          与不良反应之间的相关性并不显著，因此目前临床上常                           后 LEV 的清除率升高、血药浓度降低，尤其是妊娠晚期


          中国药房  2024年第35卷第2期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 2    · 253 ·
   130   131   132   133   134   135   136   137   138   139   140