Page 91 - 《中国药房》2024年1期
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骨肉瘤是最常见的原发性肿瘤之一，每年全世界的                         情况选择胃肠道内或胃肠道外碱化治疗，控制其尿液
          发病率约为3/1 000 000，男性发病率高于女性            [1―2] 。甲氨    pH 达到 7 以上，24 h 尿量大于 2.0～2.5 L/m 。每位患者
                                                                                                  2
          蝶呤（methotrexate，MTX）是一种通过干扰叶酸代谢来                   入院后由临床药师启动药学监护，详细记录患者的基本
          抑 制 肿 瘤 生 长 的 药 物 ，其 中 大 剂 量 MTX[high-dose         资料、预处理和合并用药情况、肝/肾功能、血常规、电解
                                                      2
          methotrexate（HD-MTX），即 剂 量 大 于 500  mg/m 的         质等信息。患者在进行HD-MTX治疗前，需使用药物干
          MTX]对提高骨肉瘤患者总体生存率发挥了重要的作                           预至肝功能指标达到正常水平后再开始治疗。HD-
          用 。但是，不同患者使用 HD-MTX 后发生的不良反应                       MTX 的给药剂量根据患者的身高、体重、年龄、性别和
            [3]
          呈现出比较大的个体差异，大部分患者仅会发生胃肠道                           MTHFR基因的rs1801133位点分型综合评定，最终的给
          反应，但有小部分患者会发生严重的血液学毒性、肝功                           药方案由主治医生决定。HD-MTX 的给药方式为持续
                            [4]
          能损害和肾功能损害 。                                        静脉滴注 4～6 h，待滴注结束 4 h 后给予亚叶酸钙（cal‐
              亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydro‐           cium folinate，CF）解救。CF 的起始剂量为 25 mg，q6 h，
          folate reductase，MTHFR）rs1801133 位点的多态性可使          后续给药剂量根据 24 h MTX 血药浓度调整。在 MTX
          该酶的活性发生改变，导致作为体内甲基供体的 5，10-                        开始静脉滴注后的0、24、48、72 h，采用甲氨蝶呤测定试
          亚甲基四氢叶酸合成减少，影响 DNA 的甲基化和合成                         剂盒（美国 Abbott Laboratories 公司）检测其血药浓度，
                                      [5]
          过程，从而影响细胞的分裂、分化 。当 MTHFR 基因多                       直至其血药浓度低于0.1 μmol/L时停止CF解救。MTX
          态性导致酶活性降低，协同 MTX 竞争性抑制四氢叶酸                         24 h血药浓度＞10 μmol/L，或48 h血药浓度＞1 μmol/L，
          合成时，就增强了对细胞分裂、分化抑制的效果，从而引                          或 72 h 血药浓度＞0.1 μmol/L 均表示 MTX 发生了排泄
          起毒性反应。rs1801133 位点是 MTHFR 基因与 HD-                  延迟，应根据其血药浓度调整患者的水化、碱化及CF解
                                                                   [9]
          MTX 不良反应相关性研究较多的一个位点，其相关的                          救方案 。上述治疗方案中的主要药物及来源分别为：
                                                     [7]
          不良反应主要集中于肝功能损害               [4―6] 、血液学毒性 、口       甲氨蝶呤注射液（Hospira Australia Pty Ltd，注册证号
          腔黏膜炎    [4，6] 3 个方面，但是不同的疾病种类、用药剂量、                H20090597，规格为10 mL∶1 g）、亚叶酸钙氯化钠注射液
          亚叶酸钙解救方案以及不同研究机构之间得到的结果                           （酒泉大得利制药股份有限公司，国药准字H20050076，
          并不完全一致      [8―10] 。                               规格为50 mL∶亚叶酸钙50 mg与氯化钠0.45 g）。
              基于以上研究结果，本研究针对首次入院治疗的骨                         1.3 不良反应相关数据收集
          肉瘤患者，在制定给药方案时引入 rs1801133 位点的药                         在HD-MTX治疗后48 h检测患者的血肌酐水平，以
          物基因组学信息；同时，对每位使用 HD-MTX 的患者进                       评估 MTX 对患者肾功能的影响。治疗后第 5～9 天，检
          行全程化药学监护，分析调整后的药物剂量、24 h 血药                        测患者的血红蛋白水平，白细胞、血小板、中性粒细胞计
          浓度和 rs1801133 位点与肝毒性、肾毒性、血液学毒性、                    数，血浆丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）和天
          胃肠道不良反应之间的相关性，旨在为临床合理使用                            冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）水平等，并
          HD-MTX、及时规避严重不良反应提供依据。                             根据CTCAE 4.0进行不良反应分级。
          1 资料与方法                                            1.4 MTHFR基因的rs1801133位点分型
          1.1 临床资料                                               在患者静脉滴注HD-MTX前，采用焦磷酸测序技术
              本研究采用前瞻性研究方法，将东部战区总医院                          对MTHFR基因的rs1801133位点进行分型。使用Wizard              ®
         （以下简称“我院”）骨科2020年6月至2022年10月收治                      基因组 DNA 纯化试剂盒（美国 Promega 公司）提取患者
          的骨肉瘤患者纳入研究。在所纳入患者第1个化疗周期                           外周血 DNA 作为基因检测的模板，使用微量紫外分光
          结束后，观察其肝、肾、血液、胃肠道的不良反应发生情                          光度计对 DNA 纯度和浓度进行考察。以 260 nm 和 280
          况，使用美国国家癌症研究所的常见不良反应事件评价                           nm波长处的吸光度的比值作为DNA纯度的评价指标，
                                                                                                         [10]
          标准（CTCAE 4.0）进行 HD-MTX 不良反应评估。本研                   其范围应在1.6～2.2之间；DNA浓度应大于0.4 ng/μL 。
          究方案经我院临床试验伦理委员会审查批准（批件号为                           1.5 统计学方法
          2020DZGZR-088），患者或其监护人均签署知情同意书。                        采用 Excel 2010 软件对数据进行整理，以 SPSS 25
              本研究的纳入标准为：（1）经病理组织检查确诊为                        软件进行统计分析。连续变量采用 Shapiro-Wilk 检验，
          骨肉瘤，且 Ennecking 分期小于Ⅲ期；（2）患者首次因骨                   P＞0.05表示其服从正态分布，采用x±s表示，两组间比
          肉瘤入院；（3）行HD-MTX单药治疗。                               较采用t检验，两组以上变量比较采用单因素方差分析。
              本研究的排除标准为：（1）肝肾功能异常者；（2）严                      非正态分布的连续变量采用 M（Q1，Q3 ）表示，两组间比
          重心功能不全者；（3）低蛋白血症患者；（4）腹水或胸腔                        较采用 MannWhitney U 检验。分类变量以频数或百分
                                                                         2
          积液患者。                                              比表示，采用χ 检验。检验水准α＝0.05。
          1.2 HD-MTX治疗方案                                         同时，对基因型进行 Hardy-Weinberg 平衡分析。采
              每位入组患者的水化及碱化治疗率为 100％，其中                       用单因素分析和二元Logistic回归分析对不良反应的影
                                           2
          首日静脉总液体入量应为 1.5～2.0 L/m ；根据患者个体                    响因素进行相关性分析；使用受试者工作特征曲线（re‐

          中国药房  2024年第35卷第1期                                                  China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 1    · 81 ·
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