Page 134 - 《中国药房》2023年23期
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          致 ECM 的积累，从而形成肺纤维化 。相关研究发现，                         反应，减轻肺损伤和胶原沉积。陈宏等 研究发现，橘
          二氢杨梅素能够抑制小鼠肺成纤维细胞的迁移，降低α-                           皮苷能降低血清中 TGF-β1、TNF-α 的水平，升高血清中
          平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、纤维             炎症因子干扰素γ的水平，同时降低氧化应激指标髓过
          连接蛋白（fibronectin）、Ⅰ型胶原（collagen-Ⅰ）、磷酸化              氧化物酶、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的水平，下调
          的细胞信号转导分子Smad 2/3（phosphorylated Smad 2/3，          磷酸化蛋白激酶 B、磷酸化细胞外信号调节激酶（phos‐

          p-Smad 2/3）的表达水平，通过抑制转化生长因子 β                       phorylated  extracellular  regulated  protein  kinases  1/2，p-
         （transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad 信号通路，      ERK 1/2）的蛋白表达水平，推测橘皮苷具有抗氧化应激
                                                  [5]
                                        [4]
          抑制成纤维细胞活化及 ECM 生成 。Miao 等 研究发                       的作用，且还可能通过调控蛋白激酶 B（protein kinase
          现，桑色素对 TGF-β1诱导的小鼠胚胎成纤维细胞 NIH/                      B，AKT）及ERK相关信号通路发挥抗炎作用，从而减轻
          3T3 模型及博来霉素（bleomycin，BLM）诱导的动物模                    肺损伤，发挥抗肺纤维化的作用。另有研究发现，蒙花
          型均有保护作用，能通过激活过氧化物酶体增殖物激                             苷对BLM诱导的肺纤维化小鼠体内模型及TGF-β1诱导
          活 受 体 γ（peroxisome  proliferator-activated  receptor  γ，  的人胚肺成纤维细胞HFL1体外模型有显著的抗肺纤维
          PPARγ），抑制谷氨酰胺分解，干预谷氨酰胺代谢产物2-                        化作用，能降低 TNF-α、TGF-β1、IL-6、collagen-Ⅰ和 p-
          HG-组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶 4（2-HG-KDM4）轴，                     ERK 1/2的表达水平，推测该成分是通过调控ERK及炎
                                                                                                   [11]
          从而增强含 DEP 结构域的雷帕霉素靶蛋白相互作用蛋                          症相关信号通路来发挥抗肺纤维化作用的 。由此可
          白的稳定性，进而阻止成纤维细胞向肌成纤维细胞转                             知，阿尔泰金莲花总黄酮、橘皮苷、蒙花苷等黄酮类成分
          化，发挥抗肺纤维化的作用。在用 BLM 诱导的肺癌人                          可通过降低炎症因子如TNF-α、IL-6的表达水平来发挥
          肺泡基底上皮细胞 A549 体外肺纤维化模型中，漆黄素                         抗炎作用，进而抑制肺纤维化的发生发展。
          可提高磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（phosphorylated                      1.3 抑制EMT
          AMP-activated protein kinase，p-AMPK）的水平，降低磷             EMT是上皮细胞向间充质细胞转化的过程，被认为
          酸化 p65（phosphorylated p65，p-p65）、白介素 1β（inter‐      是肺纤维化发病过程中重要的发病机制。反复的损伤
          lenkin 1β，IL-1β）、TGF-β、羟脯氨酸、IL-6 的水平，激活             与炎症过程会导致纤维母细胞聚集，从而导致上皮细胞
          腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶（AMP-activated  protein  kinase，   转化为间充质细胞，进而产生大量的 ECM 并破坏肺组
                                                                                       [12]
          AMPK），抑 制 核 因 子 κB（nuclear  factor  kappa-B，NF-     织结构，引发进行性肺纤维化 。Yang等 通过体外培
                                                                                                 [13]
          κB），减缓肺泡上皮细胞衰老，减少成纤维细胞向肌成纤                          养 A549 细胞研究黄芪总黄酮对 EMT 的影响，结果显
                                 [6]
          维细胞的转化及胶原沉积 。另有研究发现，甜橙黄酮                            示，黄芪总黄酮可以抑制A549细胞迁移，降低间充质干
          能够降低平滑肌肌动蛋白 α2、磷酸化糖原合成酶激酶                           细胞标记物波形蛋白（vimentin）、β-catenin及Smad信号
          3β、周期素 D1、β-连环蛋白（β-catenin）的表达水平，通过                 通路相关蛋白 p-Smad 2/3、p-p65-NF-κB 的水平，升高上
          靶向糖原合成酶激酶 3β 阻断 Wnt/β-catenin 信号通路，                 皮细胞标志物 E-钙黏蛋白（E-cadherin）的水平，通过抑
          从而抑制成纤维细胞的增殖和分化，抑制肺部纤维化的                            制 EMT 及 Smad 信号通路来发挥抗肺纤维化的作用。
              [7]
          进展 。由此可知，二氢杨梅素、桑色素、漆黄素、甜橙黄                          Peng 等 研究表明，黄芩苷能通过抑制 IL-1β、IL-18 的
                                                                    [14]
          酮等黄酮类成分能够通过不同的信号通路抑制成纤维                             表达从而抑制 TGF-β1的释放进而影响 EMT，还能通过
          细胞分化，进而发挥抗肺纤维化的作用。                                  抑制 NF-κB/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3
          1.2 抗炎                                             （nucleotide  binding  oligomerization  domain-like  receptor
              炎症反应在肺纤维化过程中起着关键作用，能激发                          protein 3，NLRP3）信号通路介导 EMT，使 fibronectin、vi‐
          机体的修复和防御反应。在长期损伤刺激下，受损细胞                            mentin、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、基质金属蛋白酶 2
          释放促炎和促纤维化因子，如TGF-β1和IL-6等，这些因                      （matrix metalloproteinase 2，MMP-2）、MMP-9 的表达水
          子会招募更多炎症细胞聚集在损伤部位，导致免疫紊乱                            平降低，E-cadherin的表达水平升高，证实了黄芩苷可通
          和过度修复 。叶倩云等 以PM2.5诱导的肺纤维化大鼠                         过抑制 NF-κB/NLRP3 的信号转导阻止 EMT 过程，发挥
                    [8]
                                [9]
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          为动物模型，观察阿尔泰金莲花总黄酮对肺纤维化的保                            抗肺纤维化的作用。卢林明等 发现白杨素可升高紧
          护作用，结果发现，阿尔泰金莲花总黄酮能够降低白细                            密连接蛋白和 E-cadherin 的 mRNA 和蛋白表达水平，降
          胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞                           低vimentin和α-SMA的mRNA和蛋白表达水平，抑制核
          的含量，同时减少肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor              因子 κB 抑制因子 α（recombinant inhibitory subunit of
          α，TNF-α）、IL-1β 等炎性因子的释放，抑制肺组织炎症                     NF Kappa B Alpha，IκBα）的表达水平，同时还能下调胞


          · 2940 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 23                            中国药房  2023年第34卷第23期
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