Page 102 - 《中国药房》2023年23期

表3 SOC项下VPA的AE信号报告情况 3 讨论
SOC AE报告频次 AE报告数构成比/% 3.1 VPA相关AE的基本情况
各类神经系统疾病 17 975 17.76 VPA 的 AE 发生风险与年龄相关，65 岁以下患者发
精神病类 12 202 12.06 生AE的相对风险高。与18～64岁患者相比，18岁以下
全身性疾病及给药部位各种反应 10 980 10.85
各类损伤、中毒及手术并发症 10 780 10.65 未成年人发生 AE 的风险更高，可能是因为儿童处于快
各种先天性家族性遗传性疾病 6 894 6.81 速生长发育阶段，不同年龄段儿童体内VPA的血药浓度
[9]
各类检查 5 799 5.73 波动较大，且儿童对药物毒性反应也较成人更为敏感 。
胃肠系统疾病 4 107 4.06 VPA 的 AE 发生风险也与性别相关，男性的风险较
皮肤及皮下组织类疾病 3 057 3.02 高。某医院在上报的 230 例丙戊酸盐类药物 AE 中，男
代谢及营养类疾病 2 685 2.65 [10]
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 2 545 2.51 性 124 例、女性 106 例 。本研究纳入的病例报告中有
呼吸系统、胸及纵隔疾病 2 500 2.47 12 677 例（占比 12.53%）性别未知，对结果有一定影响，
血液及淋巴系统疾病 2 192 2.17 但也提示VPA在男性患者的临床应用中更需要警惕AE
感染及侵染类疾病 a 1 919 1.90 的发生。
社会环境 1 748 1.73 3.2 VPA相关AE的安全信号分析
肝胆系统疾病 1 673 1.65
眼器官疾病 a 1 636 1.62 3.2.1 药品说明书记载的AE信号
心脏器官疾病 1 456 1.44 各类神经系统疾病和精神类疾病都是抗癫痫药物
妊娠期、产褥期及围产期状况 1 136 1.12 比较常见的 AE。本研究发现，在使用 VPA 治疗的患者
肾脏及泌尿系统疾病 1 018 1.01 中 ，惊 厥 发 作（ROR025＝8.489，IC025＝3.029）、癫 痫
血管与淋巴管类疾病 820 0.81 （ROR025＝20.062，IC025＝4.217）等AE发生频次较高且信
免疫系统疾病 775 0.77
耳及迷路类疾病 597 0.59 号值较强，这可能与VPA抗癫痫治疗失败有关。VPA的
产品问题 561 0.55 疗效与血药浓度密切相关：血药浓度过高则毒性增加，
生殖系统及乳腺疾病 508 0.50 发生AE的可能性增大；反之，血药浓度过低则无法控制
各种手术及医疗操作 489 0.48 癫痫发作 。这提示在临床使用 VPA 时进行血药浓度
[11]
良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状） 383 0.38 监测是有必要的，如果无条件进行血药浓度监测，则需
内分泌系统疾病 308 0.30
未知 4 454 4.40 密切关注患者神经系统相关AE的发生。
合计 101 197 100 血小板减少症是VPA的AE报告中发生频次最高的
a：未在VPA药品说明书中出现的SOC。 血液系统疾病，同时位于VPA的AE报告频次前50名的
表4 VPA药品说明书中未提及的AE信号分布情况 PT还有血小板计数降低，提示VPA具有血液系统毒性，
[12]
报告 报告 且可能对血小板有明显影响。Muralidharan 等 提出，
SOC PT ROR 025 IC 025 SOC PT ROR 025 IC 025
频次 频次 血小板减少症是 VPA 的副作用之一，发病率约为 5%～
眼器官 视觉损害 262 1.30 0.38 眼器官 获得性泪腺炎 5 27.98 1.07 18%。Kim 等 回顾分析了 5 年间在神经重症监护病房
[13]
疾病 斜视 139 40.59 4.80 疾病 结膜疾病 5 4.84 0.72 住院期间接受VPA静脉治疗的患者病历，研究了血小板
散光 133 54.33 5.05 结膜水肿 5 1.95 0.20
近视 129 43.36 4.84 皮质盲 4 2.31 0.11 减少症的发生频率，并进一步评估了这些患者发生血小
动眼神经危象 77 10.50 3.14 振动幻视 4 5.78 0.48 板减少症的风险。结果显示，VPA静脉治疗引起血小板
眼动障碍 66 7.02 2.61 睑球粘连 4 5.67 0.48 减少症的几个独立危险因素包括较低的基线血小板计
复视 45 1.04 0.04 眼眶畸形 3 27.57 0.14 数、颅内或蛛网膜下腔出血以外的病因、使用 VPA 治疗
远视 29 17.38 3.20 感染及 耳部感染 175 3.77 1.87
凝视麻痹 28 11.46 2.84 侵染类 中耳炎 70 11.51 3.22 超过 3 d 和感染。可见，VPA 导致血小板减少的发生概
弱视 27 24.65 3.37 疾病 细支气管炎 58 7.91 2.74 率较高，临床应注意监测使用VPA治疗患者的血小板计
瞳孔缩小 25 1.87 0.78 鼻炎 50 4.34 1.96 数，尤其需要关注凝血功能障碍及合并用药患者。
屈光障碍 13 18.67 2.45 结膜炎 41 1.17 0.18 本研究发现，VPA 有诱导多种脑病的可能，包括高
隐斜视 13 41.94 2.67 喉炎 34 1.71 0.69 氨血症（605 例次，ROR025＝80.172，IC025＝5.888）、嗜睡
双眼屈光不等 11 110.49 2.47 扁桃体炎 21 1.67 0.61
眼肌麻痹 11 1.41 0.27 气管炎 17 8.84 2.29 （776例次，ROR025＝2.305，IC025＝1.190）、昏迷（403例次，
结膜充血 10 1.20 0.06 坏死性筋膜炎 14 1.33 0.26 ROR025＝5.161，IC025＝2.329）等，其中嗜睡和昏迷的发生
视神经萎缩 9 2.24 0.69 急性中耳炎 14 5.57 1.78 往往与患者血氨水平升高存在一定的关联 。VPA 诱
[14]
双眼运动异常 8 12.54 1.68 传染性单核细胞增多症 12 2.02 0.71 导的高氨血症性脑病（valproic acid-induced hyperammo‐
眨眼过度 7 2.14 0.51 气管支气管炎 9 4.48 1.28 nemic encephalopathy，VHE）是近年来报道较多的一种
泪腺增大 6 42.84 1.40 慢性中耳炎 8 4.03 1.11
视深度感觉异常 6 2.21 0.43 双重感染 8 2.22 0.62 严重但可逆的AE，其临床特点是急性发作性意识障碍、
[15]
中毒性视神经病 6 3.45 0.75 鼓膜炎 5 18.49 1.04 局灶性神经症状和癫痫发作频率增加等 。VPA 所导
睑裂狭小 6 78.68 1.39 细菌性结膜炎 5 3.25 0.53 致的这种血氨升高通常是无症状的、比较隐匿的、缺乏

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