Page 117 - 《中国药房》2023年21期
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1.1.2 acoramidis                                   延缓6MWD下降的速度，减少放射性核素骨扫描的心脏
              acoramidis 是美国 BridgeBio 公司研发的一种口服             摄取，特别是ECV的降低可视为patisiran治疗后患者心
          小分子药物，旨在有效稳定 TTR 四聚体结构，从源头阻                        脏淀粉样蛋白水平降低的证据。
          止导致不溶性 TTR 沉积所产生的一系列不良后果。                              patisiran于2018年获得美国FDA的批准，用于治疗
          ATTribute-CM 试验是一项评估 acoramidis 治疗 ATTR-           TTR 相关家族性淀粉样变性多发性神经病。虽然该药
                                       [11]
          CM患者疗效和安全性的临床研究 。该研究共纳入了                           尚未获得治疗 ATTR-CM 的适应证批准，但是随着越来
          632 名 ATTR-CM 患者，主要终点是 acoramidis 对 ATTR-          越多临床证据的出现，有望在未来几年内获批。基于
          CM患者心功能的影响。研究结果显示，在试验第12个                          APOLLO 试验结果，patisiran 有望成为第 2 个被美国
          月时，acoramidis 组和安慰剂组患者 6 分钟步行距离（6-                 FDA 推荐用于治疗 ATTR-CM 的药物，这将是继氯苯唑
          minute walk distance，6MWD）的平均值分别减少了 9 m            酸后的另一重要选择。
          和 7 m；但是在 ATTRv 亚组中，acoramidis 组和安慰剂               1.2.2 其他药物
          组患者的平均 6MWD 分别减少了 2 m 和 40 m，这表明                       vutrisiran 是一种皮下给药的小干扰 RNA 药物，相
          acoramidis 有延缓 ATTR-CM 患者心功能下降的作用。                 比patisiran具有更好的效果和稳定性，需要每3～6个月
          在次要终点方面，与安慰剂相比，acoramidis显著提高了                     皮下注射 1 次 ，但目前美国 FDA 仅批准其用于治疗
                                                                         [16]
          ATTR-CM 患者的堪萨斯城心肌病调查（KCCQ）问卷评                      ATTRv 患者的周围神经病变；该药尚未获批用于治疗
          分，降低了患者氮末端 B 型利钠肽前体（N-terminal pro-                ATTR-CM，目前正在进行相关临床研究。inotersen是一

          brain natriuretic peptide，NT-proBNP）浓度，提高了患者
                                                             种反义寡核苷酸药物，可与编码TTR蛋白的mRNA特异
          血清 TTR 水平。虽然 acoramidis 未能在治疗 12 个月时               性结合，导致 mRNA 降解，从而抑制 TTR 蛋白生成。与
          达到主要终点，但基于该药的作用机制和ATTribute-CM                     vutrisiran类似，目前美国FDA仅批准inotersen用于治疗
          试验前期数据，尤其是其对不同亚组的影响，ATTribute-
                                                             ATTRv患者的周围神经病变 ，但该药也正在ATTR-CM
                                                                                     [17]
          CM项目委员会认为acoramidis可能在第30个月时的终点
                                                             患者中进行临床研究。
          事件（全因死亡率和心血管事件住院率）方面显示出获益，
                                                                 表 1 总结了目前针对 ATTR-CM 病因治疗的药物，
          目前正在对其进行30个月终点事件的评估。
                                                             其中除氯苯唑酸外，其他药物暂无中文名称，也未在国
          1.2 干扰TTR合成的药物
                                                             内上市；除氯苯唑酸已获批用于治疗ATTR-CM以外，其
          1.2.1 patisiran
                                                             他几种药物目前还在进行相关临床研究，尚需更多用于
              patisiran 是全球首个利用 RNA 干扰减少转甲状腺
                                                             ATTR-CM治疗的临床证据。
          素合成的药物，也是全球首个通过 RNA 干扰机制治疗
                                                                      表1 ATTR-CM的相关治疗药物
          ATTR-CM 的药物，由美国 Alnylam 公司研发，能够阻断
                                                              药物        作用机制                  临床应用/作用
          突变和非突变型 TTR 的合成 。APOLLO 试验是一项                       氯苯唑酸（tafamidis） 稳定TTR四聚体结构，减 降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管事件住院
                                   [12]
          全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，                                     缓TTR四聚体的解离   率，显著改善其生活质量；改善左室整体纵向应变和心
                                                                                     肌做功指数，维持LVEF、LVMI、LVWT及ECV的相对稳
          共有 225 例伴发多发性神经病的 ATTR-CM 患者参与，                                            定，减缓心脏损害的进展
          旨在评估 patisiran 对 ATTR-CM 患者神经病变损害和生                 acoramidis  稳定TTR四聚体结构，减 改善6MWD降幅，显著提高KCCQ问卷评分，降低NT-
                                                                        缓TTR四聚体的解离   proBNP浓度，提高血清TTR水平
          活质量的影响 。该试验结果表明，与安慰剂相比，pati‐
                      [6]
                                                              patisiran  利用RNA干扰减少TTR的 改善患者的多发性神经病变情况、生活质量、步行能力、
          siran 改善了 ATTR-CM 患者的多发性神经病变情况、生                              合成           营养状况、自主神经症状、6MWD 降幅，减少平均
                                                [12]
          活质量、步行能力、营养状况、自主神经症状 。此外，                                                  LVWT，降低ECV和NT-proBNP水平，减少放射性核素
                                                                                     骨扫描的心脏摄取
          亚组分析结果显示，与安慰剂相比，对于基线 LVWT 为                         vutrisiran  利用RNA干扰减少TTR的 目前美国FDA仅批准用于ATTRv患者的周围神经病
          13 mm以上且无高血压或主动脉瓣疾病史的ATTR-CM                                  合成           变，尚未获批用于治疗ATTR-CM，正在进行相关临床
                                                                                     研究
          伴多发性神经病患者，patisiran 降低了其 NT-proBNP 水
                                                              inotersen  降 解 编 码 TTR 蛋 白 的 目前美国FDA仅批准用于ATTRv患者的周围神经病
          平，减少了平均 LVWT 和不良心脏结局，这表明该药还                                   mRNA，抑制TTR生成  变，尚未获批用于治疗ATTR-CM，正在进行相关临床
                                                   [13]
          可以阻止或逆转ATTR-CM患者心脏损害的进展 。在                                                 研究
          APOLLO试验的另一项分析中，patisiran治疗18个月后                   2 ATTR-CM合并症的药物治疗
          显著改善了伴多发性神经病和心脏受累的ATTR-CM患                         2.1 合并心衰的药物治疗
                               [14]
                                            [15]
          者的左室整体纵向应变 。Fontana 等 也发现，pati‐                        ATTR-CM 患者最常见的合并症是心衰，尤其是右
          siran可降低ATTR-CM患者的ECV和NT-proBNP水平，                 心衰竭所致的体循环淤血是ATTR-CM患者最突出的临

          中国药房  2023年第34卷第21期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 21    · 2667 ·
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