Page 100 - 《中国药房》2023年19期

表4 罗米司亭和艾曲泊帕ROR值排前20位的ADE信号
罗米司亭 艾曲泊帕
序号
PT 报告例数 ROR（95%CI下限） PRR（χ） PT 报告例数 ROR（95%CI） PRR（χ）
2
2
1 TPO水平异常 a 3 2 268.85（601.89） 2 268.72（4 945.57） 登革病毒检测阳性 a 3 954.50（293.92） 954.39（2 637.40）
2 抗血小板抗体阴性 a 4 1 861.66（606.99） 1 861.51 （5 687.92） 脾功能减退 a 3 347.09（110.05） 347.05（1 004.72）
3 黏性血小板综合征 a 4 1 152.46（395.58） 1 152.37（3 865.23） 总铁结合力异常 a 3 330.40（104.84） 330.37（957.49）
4 关节中毒 4 1 100.07（379.07） 1 099.99（3 716.26） 肠绞痛 5 293.71（120.88） 293.66（1 421.86）
5 网硬蛋白升高 33 924.89（641.14） 924.29（26 402.08） 转铁蛋白异常 a 3 223.13（71.17） 223.10（650.65）
6 精子浓度异常 a 3 907.54（269.67） 907.49（2 362.14） 亚硝酸盐尿 a 3 212.11（67.69） 212.09（618.82）
7 红绀病 5 775.71（305.73） 775.63（3 428.60） 慢性咬颊 a 3 190.90（60.99） 190.88（557.36）
8 冷纤维蛋白原血症 a 5 703.55（278.66） 703.48（3 142.05） 有核红细胞 a 8 148.06（73.71） 148.02（1 153.28）
9 巨核细胞异常 a 8 645.43（311.34） 645.32（4 650.55） 巨核细胞减少 a 6 141.71（63.35） 141.68（827.90）
10 骨髓网状纤维化 271 534.27（471.74） 531.45（131 897.00） 网硬蛋白升高 a 3 139.68（44.74） 139.67（408.05）
11 骨髓活检异常 219 422.95（368.71） 421.15（85 820.79） 带状中性粒细胞百分比降低 a 3 132.67（42.51） 132.66（387.51）
12 速发严重过敏性输血反应 4 384.15（139.82） 384.12（1 437.24） 肠系膜血肿 a 5 131.66（54.52） 131.64（640.87）
13 肾上腺扫描异常 a 8 366.72（179.63） 366.66（2 750.61） 骨髓病性贫血 3 120.99（38.79） 120.98（353.23）
14 血涂片检查异常 a 27 338.37（229.63） 338.19（8 596.77） 人绒毛膜促性腺激素异常 a 3 119.73（38.38） 119.71（349.52）
15 血管性血友病因子抗原增加 a 5 288.12（117.47） 288.09（1 365.45） 肠移植排斥 a 4 108.06（40.37） 108.04（420.25）
16 血小板计数异常 1 049 279.37（262.45） 273.67（4 189.56） 女性乳腺病变 a 15 106.43（64.00） 106.37（1 551.32）
17 产生中和抗体 16 275.87（167.13） 275.78（2 350.17） 肿瘤克隆进化 a 4 96.87（36.20） 96.85（376.27）
18 血小板破坏增加 a 9 275.04（141.01） 275.01（272 671.70） 巨核细胞异常 a 4 92.75（34.67） 92.73（360.07）
19 血管性血友病因子活动性增加 a 5 232.71（95.25） 232.69（1 110.75） 未分化结缔组织病 a 6 90.56（40.55） 90.54（527.11）
20 气管肿瘤 3 229.76（72.54） 229.74（658.25） 盆腔出血 6 84.85（38.00） 84.83（493.43）
a：药品说明书中未提及的ADE。
[2]
[19]
药后其ADE似乎大多是轻微和可逆的 ，与本研究真实 一与内源性 TPO 在同一位点结合的 TPO-RA ，这可能
世界的结果有差异，这可能与上报者倾向性报告相对严 是其导致TPO水平异常的原因之一。考虑到上述ADE
重、罕见的ADE有关。 信号与 ITP 疾病本身及疾病进展的相关性强，建议临床
ITP患者自身存在血栓形成的高风险，且会因TPO- 在使用罗米司亭的过程中要密切关注患者 TPO 水平和
RA的治疗而加剧。研究显示，TPO-RA在治疗过程中会 原发疾病进展情况，若发生TPO水平异常或上述ADE，
增加患者静脉和动脉的血栓形成，甚至发生矢状窦和门 应及时进行甄别并采取干预措施。
静脉血栓 [11―12] 。1 例 ITP 患者在用药期间出现肺部和心 艾曲泊帕新的ADE信号中，登革病毒检测阳性的信
[13]
脏血栓形成，并伴随血小板计数快速增加 ；也有抗磷 号强度最高，其次是脾功能减退、总铁结合力异常、转铁
脂综合征伴ITP病例患者发生严重血小板增多症和血栓 蛋白异常、亚硝酸盐尿等。目前尚无艾曲泊帕致登革病
[14]
形成的报道 。此外，即使患者没有罹患肾病，使用艾 毒检测阳性的病例报道和相关研究，但美国FAERS数据
曲泊帕后仍可能诱发肾静脉血栓栓塞，其血小板计数此 库可见到3份ADE报告。艾曲泊帕能够结合金属铁，且
[15]
时可能在降低 。这可能与TPO-RA增加了ITP患者中 可以减少白血病细胞中的不稳定铁。已有体外研究证
磷脂依赖性微囊泡相关凝血酶的生成，导致或加剧先前 明，艾曲泊帕是通过肝细胞、心肌细胞和胰腺细胞系的
[16]
[20]
存在的高凝状态有关 。因此，对于血栓形成的高风险 细胞铁动员成为细胞或细胞外铁的强大螯合剂 ，但需
患者，在治疗 ITP 期间可能需要个体化 TPO-RA 给药和 进一步体内研究证实。最近，Zhao等 在队列研究中证
[21]
进行血小板监测。另外，有证据表明，TPO-RA类药物尤 明了血浆铁水平升高与艾曲泊帕治疗有关，但为非毒性
其是罗米司亭容易诱发骨髓纤维化，且纤维化程度与用 的高铁血红蛋白血症。登革病毒可引起人类登革热等
[17]
药时间和患者年龄有关 ，因此建议使用该类药物的患 疾病，严重者甚至会加重原发疾病进展，因此临床医师
者每年/每半年进行一次骨髓活检随访。 应对艾曲泊帕的该项ADE有所了解，在临床实践中注意
3.3 新的ADE风险信号 鉴别；此外，还应对患者脾功能、血清总铁结合力、转铁
本研究对罗米司亭和艾曲泊帕信号强度排前 20 位 蛋白进行监测，对以上ADE及时进行甄别。
的ADE报告进行分析，分别发现了11个和17个新的可 本研究尚存在不足之处：（1）美国FAERS数据库大、
疑高风险信号。 覆盖人群广但数据完整性差，无法对用药时间、给药剂
罗米司亭的 TPO 水平异常、抗血小板抗体阴性、黏 量等进行更详细的分析；（2）美国 FAERS 数据库中的
性血小板综合征、精子浓度异常、冷纤维蛋白原血症的 ADE报告存在少报、漏报情况，这可能导致部分ADE信
ROR值均较高。其中TPO水平异常是罗米司亭信号最 号被低估或高估；（3）信号挖掘结果只能提示ADE风险
强的ADE。目前认为ITP起源于多种因素，而TPO活性 增加的潜在可能，其因果关系还需结合文献和临床使用
[18]
降低已被确定为主要原因 。罗米司亭通过刺激造血 情况进一步验证。
干细胞上的TPO受体来促进血小板生成，并且该药是唯 综上所述，本研究基于美国 FAERS 数据库，对 2 种

· 2394 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 19 中国药房 2023年第34卷第19期