Page 37 - 《中国药房》2023年18期

归方程计算各组大鼠给药后不同时间点血浆中卡培他 内产生蓄积，因此，综合考虑采用连续给药 7 d 较为合
滨的质量浓度，采用 GraphPad Prism 8.0.1 软件绘制药- 适。斑蝥酸钠注射液的给药剂量按照人与大鼠标准体
[9]
时曲线。采用DAS 2.0软件和非房室模型统计矩方法计 重等效剂量系数为 6.10 进行换算 ，得到大鼠给药最小
算卡培他滨的药动学参数，计量资料以 x±s 表示，用 剂量为 10.13 μg/kg，最大剂量为 50.81 μg/kg，选取中等
GraphPad Prism 8.0.1 软件对药动学参数进行配对 t 检 剂量进行给药，最终确定斑蝥酸钠注射液给药剂量为
验，检验水准α＝0.05。结果见图2和表4。如表4所示， 25 μg/kg，即 0.5 mL/kg。通过前期预实验发现，卡培他
与对照 1 组比较，实验 1 组的无穷大时间内的平均滞留 滨灌胃和静脉给药剂量均为5 mg/kg时，进样分析后，两
时间（mean residencetime within infinite time，MRT0－∞）、 种给药方式下不同时间点的血药浓度均能被准确测定，
峰浓度（maximum concentration，cmax ）、30 h 内的药-时曲 且不受内源性杂质干扰，准确度高，偏差小。因此，最终
线下面积（area under the concentration-time curve within 确定给药方案为腹腔注射斑蝥酸钠注射液0.5 mL/kg，连
30 h，AUC0－30 h ）、AUC0－∞和生物利用度（bioavailability， 续给药 7 d；第 8 天给药后，灌胃或静脉给予卡培他滨 5
F）均显著升高，表观清除率（apparent clearance，CLz/F） mg/kg。
均显著降低（P＜0.01）；与对照 2 组比较，实验 2 组的半 本研究探讨了卡培他滨联用斑蝥酸钠后，卡培他滨
衰 期（half-life time，t1/2 ）、MRT0－30 h、MRT0－∞ 、AUC0－30 h、 在大鼠体内的药动学参数变化，结果发现，斑蝥酸钠能
AUC0－∞均显著升高（P＜0.01）。 增加卡培他滨在大鼠体内的血浆暴露量，提高口服生物
30 000 利用度，一定程度上提高了药物的吸收；同时二者联用
3 000 对照1组 对照2组
2 500 实验1组 20 000 实验2组 后，能延长卡培他滨在大鼠体内的平均滞留时间，降低
（ ng/mL ） 2 000 （ ng/mL ） c/ 10 000 清除率。由此笔者推测，临床上二者联用后可能会影响
1 500
1 000
c/
500 卡培他滨的疗效及有效作用时间。
0 0 参考文献
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
t/h t/h [ 1 ] LIU X X，ZHANG L，THU P M，et al. Sodium cantharidi‐
A.灌胃给药 B.静脉给药
nate，a novel anti-pancreatic cancer agent that activates
图2 卡培他滨灌胃和静脉给药的药-时曲线 functional p53[J]. Sci China Life Sci，2021，64（8）：1295-
表4 卡培他滨的主要药动学参数 1310.
药动学参数 对照1组 实验1组 对照2组 实验2组 [ 2 ] SIDDIQUI N S，GODARA A，BYRNE M M，et al.
t 1/2/h 4.69±0.81 5.19±0.42 3.76±1.03 7.27±3.28 b Capecitabine for the treatment of pancreatic cancer[J].
t max/h 0.46±0.10 0.46±0.10 0.03±0.01 0.03±0.01 Expert Opin Pharmacother，2019，20（4）：399-409.
MRT 0－30 h/h 3.70±0.13 4.76±0.41 1.05±0.07 2.01±0.18 b [ 3 ] LU Z H，ZHANG X T，LIU W，et al. A multicenter，
MRT 0－∞/h 3.85±0.16 5.09±0.54 a 1.07±0.06 2.26±0.28 b
c max/（ng/mL） 1 711.84±120.20 2 636.27±241.05 a randomized trial comparing efficacy and safety of paclitaxel/
CLz/F/[L/（h·kg）] 3.17±0.16 1.54±0.12 a 0.94±0.07 0.66±0.04 capecitabine and cisplatin/capecitabine in advanced
F/% 29.41 42.76 a gastric cancer[J]. Gastric Cancer，2018，21（5）：782-791.
AUC 0－30 h/（ng·h/mL） 3 153.19±168.01 6 544.55±500.15 a 10 728.28±808.62 14 989.95±822.39 b [ 4 ] 王琳，陈在余 . 吡咯替尼联合卡培他滨二线治疗 HER-2
AUC 0－∞/（ng·h/mL） 3 166.54±166.61 6 478.62±472.51 a 10 736.34±811.82 15 149.97±918.83 b
阳性晚期乳腺癌的药物经济学评价[J]. 中国药房，2022，
a：与对照1组比较，P＜0.01；b：与对照2组比较，P＜0.01。
33（13）：1624-1629.
4 讨论 [ 5 ] 黄华，刘华 . 斑蝥酸钠维生素 B6注射液联合奥沙利铂、
本研究在血浆样品前处理中，分别使用甲醇、乙腈 卡培他滨治疗结直肠癌的疗效观察[J]. 肿瘤基础与临
沉淀法以及乙酸乙酯萃取法对样品进行处理，结果发现， 床，2022，35（3）：253-255.
样品经甲醇、乙腈沉淀后，使得待测成分稀释而导致灵敏 [ 6 ] 王亚伟，杨瑞利. 斑蝥酸钠维生素B6联合卡培他滨治疗
度降低；经氮气吹干后，管内富集了血浆中的内源性杂 晚期胃肠道肿瘤的疗效观察[J]. 中国医学创新，2017，14
质，这些杂质进入仪器分析会造成较严重的基质效应。 （36）：23-26.
而乙酸乙酯萃取法可以有效地将目标化合物从水相萃取 [ 7 ] 伊晓燕. 观察卡培他滨联合阿帕替尼对晚期三阴性乳腺
到有机相中，并将大部分基质组分（如磷脂、蛋白质、无机 癌的疗效及出血不良反应[J]. 中国药物与临床，2022，22
盐等）留在水相中，这样提取出来的样品更加干净，进入 （6）：564-566.
[ 8 ] 康宇 . 卡培他滨致不良反应文献分析[J]. 中国处方药，
仪器分析后峰形良好、基质效应低、提取回收率高。因
2022，20（8）：80-83.
此，本研究最终选用乙酸乙酯萃取法对样品进行前处理。
[ 9 ] 黄继汉，黄晓晖，陈志扬，等. 药理试验中动物间和动物
合适的给药剂量、给药时间和给药方式是确保实验
与人体间的等效剂量换算[J]. 中国临床药理学与治疗
结果准确可靠的前提。斑蝥酸钠注射液采用连续给药 学，2004，9（9）：1069-1072.
是考虑到临床给药的长期性，给药时间过短可能会导致 （收稿日期：2023-03-11 修回日期：2023-08-23）
药效发挥不够完全，给药时间过长则可能导致药物在体 （编辑：邹丽娟）

中国药房 2023年第34卷第18期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 · 2207 ·