Page 130 - 《中国药房》2023年18期
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因子可能参与了自噬小体膜形成与分化过程，从而间接 肺组织损伤显著改善，ECM及沉积物明显减少。其机制
[34]
影响 PF ；磷酸化的 Akt1 和 Akt2 可调控肺泡上皮细胞 可能是柚皮素通过抑制NLRP3信号通路阻止细胞焦亡
[40]
凋亡及巨噬细胞极化，自噬小体mTORC2则可在干扰素 而发挥抗炎、抗 PF 作用。宋占帅 用木犀草素对 PF 模
调节因子4的刺激下参与巨噬细胞极化，促使肺组织炎 型大鼠和肺泡巨噬细胞进行的体内外干预研究也证实，
[35]
症及纤维化 。 木犀草素可能通过阻断 NLRP3/IL-1β/TGF-β1信号通路
4.2 黄酮类中药单体通过调控 PI3K/Akt/mTOR 信号 来抑制巨噬细胞焦亡和炎症因子分泌，从而减轻肺组织
通路改善PF 炎症及纤维化。
[36]
袁婷 通过体内外实验发现，漆黄素能够显著改善 6 Nrf2/ARE信号通路相关机制
BLM 诱导的 PF 小鼠肺组织炎症及纤维化程度，并且对 6.1 Nrf2/ARE信号通路与PF的关系
TGF-β1刺激的人肺成纤维细胞的增殖、分化、迁移等有 核 转 录 因 子 红 系 2 相 关 因 子 2（nuclear factor-
明显抑制作用，能降低成纤维细胞活性及 PI3K、Akt、 erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一种对氧化应激高度
mTOR 磷酸化表达，减少 FN、ColⅠ、α-SMA 蛋白及 敏感的细胞转录因子；抗氧化响应元件（antioxidant re‐
mRNA 产生。这表明，漆黄素可能通过阻断 PI3K/Akt/ sponse element，ARE）在细胞核内与Nrf2结合，可启动下
mTOR信号通路，从而抑制人肺成纤维细胞增殖、活化， 游调节因子血红素加氧酶 1（heme oxygenase 1，HO-1）、
减少细胞迁移，抑制成纤维细胞表型转化，激活PF保护 谷胱甘肽过氧化物酶、醌氧化还原酶[NAD（P）H：qui‐
机制。 none oxidoreductase 1，NQO1]、SOD 以 及 过 氧 化 氢 酶
[37]
李江 研究发现，在TGF-β1诱导的小鼠胚胎成纤维 （catalase，CAT）等，这对于维持机体氧化还原内环境具
细胞（NIH3T3）中，与TGF-β1组相比，原花青素治疗组与 有重要意义 。
[41]
PI3K抑制剂组均能明显抑制细胞增殖活力，缩小肺组织 氧化还原失衡是 PF 形成的重要环节，当氧化剂刺
中肌成纤维细胞，降低 TGF-β1、PI3K、Akt 表达，下调胶 激肺泡细胞时，机体在应激状态下产生大量ROS及活性
原沉积产物 α-SMA、Col Ⅰ的表达，提示原花青素可能
氮以启动氧化应激反应，触发线粒体功能障碍，导致
通过抑制 TGF-β1，进而阻断 PI3K/Akt 信号通路，抑制肺
DNA损伤等，同时诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡、M2巨噬
成纤维细胞增殖、分化，减少成纤维细胞胶原蛋白合成， 细胞极化及肺组织肌成纤维细胞异常增殖，进而推动PF
促进肺组织肌成纤维细胞发生形态学改变，增强抗 PF
进展。Nrf2/ARE信号通路作为经典的抗氧化通路，一方
敏感性。
面，其能促使大量抗氧化酶产生以抑制氧化应激反应，
5 NLRP3信号通路相关机制 从而保护肺泡细胞；另一方面，其能通过抑制肺组织炎
5.1 NLRP3信号通路与PF的关系
症损伤来减少炎症细胞浸润，改善肺泡塌陷引起的肺纤
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like re‐
[42]
维化增生 。
ceptor thermal protein domain associated protein 3，
6.2 黄酮类中药单体通过调控 Nrf2/ARE 信号通路改
NLRP3）是一种细胞信号传导的炎症小体，由免疫受体
善PF
蛋白、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-
[43]
张玉蝶等 在二氧化硅诱导的PF模型小鼠中发现，
like protein，ASC）和 caspase-1 前体蛋白构成，主要存在
余甘子醇提物能够显著改善模型小鼠肺组织炎症损伤，
于免疫细胞和炎症细胞中。当机体受到氧化应激、钾离
恢复肺组织形态结构，增加 Nrf2、HO-1、NQO1 蛋白表
子外泄、线粒体功能障碍等刺激时，细胞或病原微生物
达，提高血清中SOD、CAT等抗氧化酶的含量，减少肺纤
可冲破病原体相关分子模式和其他模式识别受体（pat‐
维化产物HYP的沉积。该研究表明，余甘子醇提物可能
tern recognition receptors，PRRs）构成的免疫防线，激活
通过激活Nrf2/ARE信号通路、提高机体抗氧化能力、清
NLRP3；活化的 NLRP3 进一步催化成熟肺泡巨噬细胞
除氧自由基、减轻肺组织氧化损伤来改善PF。
释放IL-1β和IL-18，促使肺组织炎症细胞浸润及胶原产
物沉积；同时，肺泡上皮细胞中过表达的NLRP3能够释 7 ERK信号通路相关机制
7.1 ERK信号通路与PF的关系
放 TGF-β1，扩大炎症级联反应，加快 EMT 进程，进而加
重PF 。 胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated ki‐
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5.2 黄酮类中药单体通过调控 NLRP3 信号通路改善 nase，ERK）信号通路是MAPK家族中的重要成员，其参
PF 与了细胞凋亡、分化、代谢等生物学效应。抑制 ERK 信
[39]
蒋怡芳等 将不同浓度的柚皮素作用于 BLM 诱导 号通路能够减少 ECM 沉积和肺成纤维细胞增殖，从而
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的PF小鼠后发现，随着柚皮素浓度升高，小鼠肺组织中 减少促纤维因子诱导的肺组织损伤及纤维化 。
NLRP3、ASC、caspase-1 蛋白及 mRNA 的表达越少，IL- 7.2 黄酮类中药单体通过调控ERK信号通路改善PF
[45]
1β 和 IL-18 的释放受到抑制，TGF-β1、Col Ⅰ、α-SMA 和 蔡风林等 研究发现，异甘草素能够抑制PF模型细
波形蛋白水平均显著降低，E-钙黏蛋白水平显著升高， 胞（A549）MAPK、ERK 的表达，下调 N-钙黏蛋白、波形
· 2296 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期
