Page 129 - 《中国药房》2023年18期
P. 129

[19]
          促纤维因子TGF-β1等 。当JAK/STAT信号通路受到细                     species，ROS）和一氧化氮水平，减轻肺组织 DNA 损伤，
          胞因子刺激时，STAT 转录因子首先被激活并释放信号                         而且能够改善TGF-β1/Smad3介导的PF，降低α-SMA蛋
          传导至下游JAK，JAK家族通过介导STAT1、STAT3发生                    白表达，提示该机制可能与槲皮素抑制 NF-κB 信号通
          磷酸化以激活 JAK/STAT 信号通路，进而将信号传导至                      路，从而减少细胞凋亡、清除氧自由基、缩小炎症级联反
                                                                                 [28]
          细胞核内参与转录，诱导成纤维细胞活化，促进 PF 的                         应相关。此外，门翔等 发现，槲皮素可呈剂量依赖地
              [20]
          形成 。                                               降低PF小鼠肺组织中TGF-β1和p38丝裂原活化蛋白激
          2.2 黄酮类中药单体通过调控 JAK/STAT 信号通路改                     酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）蛋白表达，
          善PF                                                阻止 NF-κB 信号传导，抑制 TNF-α、IL-6、IL-8 等炎症因
                      [21]
              李欣泽等 通过动物实验发现，镰形棘豆总黄酮能                         子释放，减少炎症及纤维细胞浸润，其机制可能与槲皮
          够明显改善 BLM 诱导的大鼠 PF，其机制可能与镰形棘                       素能抑制 NF-κB 信号通路、调控炎症及 PF 介质表达
          豆总黄酮能抑制纤维蛋白 α-SMA、ColⅠ、Col Ⅲ表达，                    有关。
          减少基质蛋白过度沉积和 EMT 的影响，进而减轻 PF 程                               [29]
                                                                 Pan 等 研究发现，银杏叶提取物能够明显减少炎
          度有关。该团队还发现，镰形棘豆总黄酮对人胚肺成纤
                                                             症因子NF-κB释放，促进M1/M2巨噬细胞平衡，抑制细
          维细胞同样具有显著的改善作用，能降低炎症因子
                                                             胞凋亡相关蛋白 B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，
          TNF-α、IL-1β的表达，增加细胞因子信号传导抑制因子
                                                             Bcl-2）、Bcl-2 相关 X 蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）、cas‐
          3 的表达，下调 JAK1、STAT1 蛋白表达，并降低 ECM 产
                                                             pase-3、caspase-9 表达，下调 TGF-β1及 α-SMA 促纤维相
          物及纤维化蛋白中 α-SMA、ColⅠ、Col Ⅲ的含量，且镰
                                                             关蛋白，从而发挥改善 PF 作用。此外，黄茹妍等 研究
                                                                                                       [30]
          形棘豆总黄酮的上述改善效果与吡非尼酮相当，表明镰
                                                             发现，银杏叶提取物不仅能够抑制 PF 模型大鼠肺组织
          形棘豆总黄酮改善 PF 的可能机制与抑制 JAK1/STAT1
                      [22]
          信号通路相关 。                                           中 NF-κB p65 的含量，下调 IL-4 及人干扰素-γ 表达，而
                    [23]
              虢强等 研究发现，红景天苷对盲肠结扎穿孔诱导                         且可以平衡 Th1/Th2 细胞因子，明显改善大鼠肺组织炎
          的脓毒症急性肺损伤及 PF 小鼠具有明显的改善作用，                         症及纤维化程度。该研究认为，银杏叶提取物可能通过
          其可降低急性肺损伤过程中释放的炎症因子IL-6、IL-4、                      阻断 NF-κB 信号通路来平衡 M1/M2 巨噬细胞和 Th1/
          IL-10 水平，并下调 JAK2、STAT3 蛋白表达，抑制肺组织                 Th2 细胞因子，抑制巨噬细胞极化和过度凋亡，发挥抗
          中纤维化产物波形蛋白、α-SMA、FN、ColⅠ表达，提示红                     PF作用。
                                                                         [31]
          景天苷可能通过抑制JAK2/STAT3信号通路减少炎症反                           张少波等 基于PF模型小鼠的研究结果提示，姜黄
          应，促进胶原纤维降解，发挥抗PF作用。                                素可改善 PF 模型小鼠肺部形态学变化，提高小鼠肺组
          3 NF-κB信号通路相关机制                                    织的抗氧化能力，其机制可能与姜黄素能通过抑制 NF-
          3.1 NF-κB信号通路与PF的关系                                κB 信号通路，降低 SOD、MDA 表达，下调血清中 TNF-
              NF-κB 作为 Rel 蛋白家族中的重要一员，在参与细                   α、IL-6 含量，同时降低纤维化肺组织中羟脯氨酸（hy‐
          胞因子的炎症、转录、增殖、分化等生物学过程中表现突                          droxyproline，HYP）水平有关。杨青等 还发现，姜黄素
                                                                                              [32]
          出。NF-κB 信号通路通常由经典与非经典途径激活：                         能够通过沉默信息调节因子 1（sirtuin 1，SIRT1）/NF-κB
          Toll样受体、IL家族及TNF-α等受体作为经典途径中的                      通路唤醒细菌性肺炎幼鼠的免疫应答并改善PF，其机制
          上游活化因子，可通过联合 IκB 激酶 β（IκB kinase β，
                                                             可能是姜黄素可通过抑制 NF-κB 信号通路改善氧化应
          IKK β）复合物在丝氨酸残基处发生磷酸化以降解IκB；
                                                             激，提高机体免疫调节水平，抑制肺组织细胞凋亡，从而
          降解后的 IκB 可生成 p65 和 p50 蛋白，进而促使 NF-κB
                                                             发挥抗PF作用。
          从细胞质转移到细胞核，完成 NF-κB 靶基因的经典转                        4 PI3K/Akt/mTOR信号通路相关机制
            [24]
          录 。非经典途径则通过 E3 连接酶降解 TNF 受体相关
                                                             4.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路与PF的关系
          因子 3 并激活 IKK α 来完成，进而诱导 p100、p50 和 p52
                                                                 磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，
                                             [25]
          蛋白磷酸化，实现细胞因子特异性转录 。激活后的
                                                             PI3K）是一种与细胞增殖、凋亡、代谢相关的脂质激酶，
          NF-κB 又能反向释放 IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α 等炎症
                                                             具有活性的 PI3K 可作用于下游的蛋白激酶 B（protein
          因子，进一步扩大炎症反应，形成复杂且循环的炎症
          环路 。                                               kinase B，Akt），进而活化PI3K/Akt信号通路下游的调节
              [26]
          3.2 黄酮类中药单体通过调控NF-κB信号通路改善PF                       因子，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of
                     [27]
              Verma 等 对放射性肺损伤及 PF 小鼠开展的研究                    rapamycin，mTOR）、缺氧诱导因子 1α 和重组人蛋白，从
                                                                              [33]
          表明，槲皮素不仅可以抑制IL-6、IL-18、IL-1β、TNF-α等                而参与生物学进程 。PI3K/Akt/mTOR 信号通路与 PF
          炎症因子的释放，阻断 NF-κB 信号通路，下调凋亡因子                       的发生发展密切相关。其中，PI3K的α和γ亚型因子在
          胱天蛋白酶 3（caspase-3）、体内活性氧（reactive oxygen           肺成纤维细胞表面高度表达，PI3K 介导的 TGF-β1诱导


          中国药房  2023年第34卷第18期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18    · 2295 ·
   124   125   126   127   128   129   130   131   132   133   134