Page 128 - 《中国药房》2023年18期

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是呼吸系统疾病 TGF-β1/Smad信号通路抑制炎症反应和胶原纤维蛋白分
[11]
中常见的慢性、间质性肺疾病，其特征是进行性呼吸困 泌，阻止EMT表达，来发挥抗PF作用 。
[12]
难，随着病情进展患者可能出现呼吸衰竭，而致死亡。 张旭等 在缺氧诱导的肺组织炎症模型大鼠中发
[1]
PF 患者确诊后的中位生存期较短，预后极差 。目前， 现，予模型大鼠灯盏花素干预后，大鼠肺泡炎症因子
PF治疗方法十分有限，临床以抗肺纤维化药物及肺移植 TNF-α的表达显著减少，炎症细胞浸润及肺组织水肿均
[2]
为主要手段 。由于PF患者通常合并其他并发症，在使 被逆转，TGF-β1、Smad4及mRNA表达水平均显著下调，
用抗肺纤维化药物时易受并发症的限制，治疗效果往往 Ⅰ型胶原蛋白（typeⅠ collagen，Col Ⅰ）水平同步下降，
不甚理想。而肺移植成本过高，且存在器官匮乏、受体 推测灯盏花素能够通过TGF-β1/Smad4信号通路抑制PF
[13]
[3]
适应性差等问题，难以成为治疗首选 。因此，开发更适 早期肺泡炎症。丘圆圆 研究表明，灯盏花乙素对肺纤
宜的治疗药物成为治疗PF亟待解决的问题。 维灶同样具有明显的改善作用，体内外实验均表明，灯
黄酮类中药单体作为中医药宝库中的重要药效成 盏花乙素能明显降低 TGF-β1 敏感性，减少下游因子
[4]
分，具有一定的抗炎、抗氧化应激、抗细胞凋亡等作用 。 Smad2/Smad3磷酸化，抑制肺成纤维细胞表型转化标志
黄酮类化合物是一种含有 2-苯基色原酮结构的天然化 物纤连蛋白（fibronectin，FN）、α-SMA 和 Col Ⅰ等的表
[5]
合物 ，代表成分有黄芪总黄酮、槲皮素、姜黄素、银杏叶 达，减缓 EMT 进程以改善 PF。可见，灯盏花乙素对 PF
提取物、异甘草素等。大量研究发现，黄酮类化合物具 早期肺泡炎症和中后期的肺纤维灶的改善作用均可能
有显著改善 PF 的作用，但学界对其作用机制尚无统一 与TGF-β1/Smad信号通路相关。
[14]
认识。基于此，本文综述了黄酮类中药单体对 PF 信号 Li 等 用苦参碱衍生物对 TGF-β1诱导的人胚肺成
通路调控作用的研究进展，以期为黄酮类中药单体治疗 纤维细胞（MRC-5）PF模型进行预处理后发现，苦参碱衍
PF的相关研究和药物研发提供参考。 生物能够显著降低MRC-5细胞存活率，使TGF-β1与Tβ1
1 TGF-β1/Smad信号通路相关机制 结合受限、Smad2/3 水平下调、胶原沉积物减少、细胞质
1.1 TGF-β1/Smad信号通路与PF的关系 向细胞核移位受阻，提示苦参碱衍生物可能通过 TGF-
转 化 生 长 因 子 - β（transforming growth factor- β， β1/Smad 信号通路来抑制 MRC-5 细胞的增殖与活化，从
[15]
TGF-β）是一种调节细胞增殖、分化、凋亡及迁移的多功 而改变细胞生物学形态，治疗 PF。此外，刘勇等 以
能因子，目前较多观点认为 TGF-β1在调控 PF 过程中发 BLM 诱导的 PF 模型大鼠为对象的研究也证实，苦参素
挥了重要作用 。TGF-β1广泛存在于内皮细胞、免疫细 可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，减轻大鼠肺泡炎症
[6]
及纤维化程度。
胞及成纤维细胞中，经多肽复合物催化为成熟的TGF-β1
[16]
后与其受体（Tβ1 ）结合，可激活果蝇 MAD 蛋白（Smad） 皮娜 在脂多糖诱导的急性肺损伤及 BLM 诱导的
[7]
经典和非经典信号途径，参与生物学进程 。Tβ1可促使 PF 小鼠中发现，黄藤素可通过抑制核因子 κB（nuclear
Smad2/3 磷酸化，招募 Smad4 形成三元复合物进入细胞 factor-κB，NF-κB）p65 蛋白的表达，减少炎症因子 TNF-
[8]
核，进而参与下游促 PF 靶基因转录，引起 PF 。与 α、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8 释放，减
Smad2/3、Smad4 不同，Smad7 是 PF 的负向调控因子，能 轻急性肺损伤，同时下调 PF 小鼠肺组织丙二醛（malo‐
够阻断 Smad 生成以拮抗 TGF-β1，同时，Smad7 也能与 ndialdehyde，MDA）及超氧化物歧化酶（superoxide dis‐
Tβ1受体结合，进而阻止Smad2/3磷酸化，从而发挥调节 mutase，SOD）氧化应激水平，从而降低TGF-β1、Smad2/3
[9]
肺组织损伤的作用 。 活性，提高上皮标志物 E-钙黏蛋白的表达，下调间质细
1.2 黄酮类中药单体通过调控TGF-β1/Smad信号通路 胞标志物 α-SMA、Col Ⅰ蛋白的表达，提示黄藤素可通
改善PF 过NF-κB/TGF-β1/Smad信号通路抑制氧化应激，减轻急
徐昌君等 前期研究发现，黄芪总黄酮能够明显改 性肺损伤，降低细胞外基质（extracellular matrix，ECM）
[10]
善博来霉素（bleomycin，BLM）诱导的 PF 模型小鼠肺泡 沉积，从而抑制EMT进程以治疗PF。
炎症及肺组织胶原蛋白沉积，抑制肿瘤坏死因子 α（tu‐ 2 JAK/STAT信号通路相关机制
mor necrosis factor α，TNF-α）及 TGF-β1蛋白表达，且黄 2.1 JAK/STAT信号通路与PF的关系
芪总黄酮组的治疗效果显著优于黄芪多糖组和黄芪皂 Janus激酶（JAK）家族是一种非跨膜酪氨酸激酶，广
[17]
苷对照组。该团队研究还发现，黄芪总黄酮可能通过调 泛存在于各类细胞中 。细胞质中信号转导及转录激
活因子（signal transducer and activator of transcription，
节微小RNA-21（miRNA-21）/ miRNA let-7d减少TGF-β1
产生，同时增强Smad7信号传导，抑制Smad3磷酸化，有 STAT）家族作为JAK的下游靶点，在细胞信号传导与转
[18]
效改善 PF 小鼠上皮间质转化（epithelial-mesenchymal 录中具有十分重要的作用 。JAK/STAT 信号通路参与
transition，EMT）相关指标 α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth 了PF发生发展的多个生物学进程，包括炎症反应、氧化
muscle actin，α-SMA）和E-钙黏蛋白的表达，减轻肺功能 应激、细胞凋亡等。JAK/STAT 信号通路能被多种细胞
损伤和肺组织结构紊乱，提示黄芪总黄酮可能通过 因子及干扰素介导，如炎症因子IL-4、IL-6 和 IL-13 以及

· 2294 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期