Page 134 - 《中国药房》2023年18期
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激动-拮抗剂的镇痛效果和不良反应特点及相关研究                             镇痛外，其在药物滥用、心血管保护、免疫调节以及影响
          进展。                                                 焦虑和呼吸等方面均发挥着重要作用 。但目前 NOR
                                                                                               [1]
          1 内源性阿片受体                                           的相关研究尚少，学界对其了解尚不够透彻，因此 NOR
              阿片受体广泛存在于人体内，有着复杂的生物学效                          激活可能导致的不良反应也不甚明了。
          应，除了镇痛、耐受、成瘾机制以及对神经系统的影响和                               可见，内源性阿片各受体亚型的作用既相似又有区
          呼吸抑制的效应外，对心血管系统、免疫系统等也有着                            别。MOR 和 KOR 都可以在压力刺激下被激活，发挥镇
                     [1]
          重要的影响 。内源性阿片受体属于 G 蛋白耦联受体                           痛效应并共同调节成瘾行为，但MOR激动剂和KOR激
         （G protein-coupled receptors，GPCRs）的视紫红质超家           动剂均有使人成瘾的潜力——MOR激动剂可使人产生
            [2]
          族 。由于 GPCRs 信号有着高度的时间、空间特异性，                        欣快感，促使患者产生觅药行为；而KOR激动剂在后期
          且不同阿片受体亚型间存在晶体构象的差异，因此不同                            则会引起患者焦虑抑郁，增加患者情感上的痛苦感受，
          阿片受体亚型被药物激活后可以激活不同的下游信号                             从而加强患者习惯性摄取药物的动机和行为 。有学者
                                                                                                    [8]
                                                    [2]
          通路，在缓解疼痛的同时具有其他独特药理作用 。比                            在敲除了 KOR 基因的小鼠中发现，MOR 激动剂可以产
          如，MOR 激活后可以使患者产生欣快感、积极面对压                           生镇痛效果并诱导奖赏效应，而 MOR 基因敲除后的小
          力；KOR 激活后可使患者产生烦躁不安、压力样反应和                          鼠在接受 KOR 激动剂后同样可以出现镇痛效果，但出
          负面情绪等；而 DOR 激活则可减少患者的焦虑和负面                          现了与厌恶情绪相关的行为表现 。可见，MOR与KOR
                                                                                          [9]
              [3]
          情绪 。                                                对情绪的影响是不同的甚至是相反的。
          1.1 MOR
                                                              2 常见的阿片受体激动-拮抗剂
              MOR 是阿片类药物的主要镇痛靶点，被激活后可
                                                                  由于阿片类药物对各受体亚型的亲和力和药理学
          产生镇痛作用、欣快感和奖赏效应并调节应激反应，但
                                                              效应不同，阿片受体激动-拮抗剂的镇痛效果和不良反
          同时也会诱发呼吸抑制、瘙痒等不良反应；MOR被拮抗
                                                              应各有特点，目前已上市的阿片受体激动-拮抗剂类药
                                                [4]
          时则可以逆转 MOR 激动剂导致的呼吸抑制 。根据病
                                                              物主要包括 KOR 激动/MOR 拮抗剂和 MOR 激动/KOR
          因的不同，疼痛可分为伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经
                                                              拮抗剂。
          性疼痛等类型。MOR 激活后产生的镇痛效果较强，几
                                                              2.1 KOR激动/MOR拮抗剂
          乎适用于所有类型的疼痛，且对伤害性疼痛效果最好；
                                                                  KOR 激动/MOR 拮抗剂类代表药物主要有喷他佐
          其镇痛机制除与该受体可直接被激活发挥作用有关外，
                                                              辛、布托啡诺、纳布啡等。由于该类药物可以拮抗
          还可能与该受体的激活涉及情感有关的通路有关（如使
                       [5]
          人产生欣快感） 。                                           MOR，在服用此类药物后患者出现呼吸抑制等不良反应
                                                              相较于吗啡、芬太尼等MOR激动剂有所减少；且因为其
          1.2 KOR
                                                              激动KOR，故对炎症性疼痛表现出较好的镇痛效果。
              KOR 激活后产生的镇痛效果弱于 MOR，但可以使
                                                              2.1.1 喷他佐辛
          患者出现厌恶感，从而拮抗MOR激活后出现的欣快感。
                                                                  喷他佐辛于1976年在美国上市，是第一个应用于临
          此外，KOR 激活还有镇静效果，且对瘙痒有一定缓解作
                                                              床的 KOR 激动/MOR 拮抗剂。喷他佐辛成瘾性较吗啡
          用，但会导致焦虑、烦躁不安和拟精神病等限制性不良
          反应；反之，KOR 拮抗时则具有抗焦虑和抗抑郁效果。                          等 MOR 激动剂低。1983 年上市的喷他佐辛-纳洛酮混
          KOR激动剂对炎症性疼痛有较好的镇痛效果，但对伤害                           合剂型由于增加了纳洛酮对 MOR 的拮抗作用，故有效
                                                                                      [10]
          性疼痛的效果相对较差，这可能是由MOR与KOR中枢                           降低了喷他佐辛的滥用可能 。
          神经系统的分布位置不同导致的 。                                        喷他佐辛可激动 KOR 发挥镇痛作用，其镇痛效力
                                      [6]
          1.3 DOR                                             仅有吗啡的1/5～1/3，且在镇痛方面有“封顶效应”；除伤
                                                                                                   [10]
              DOR也与镇痛作用有关，但目前相关研究较少。由                         害性疼痛外，其在抗炎方面也有较好的疗效 。既往研
          于具有较好的抗焦虑和抗抑郁活性，DOR激动剂在治疗                           究认为，阿片类药物的恶心呕吐、便秘等副作用可能会
                                         [3]
          精神疾病方面可能具有特别的优势 。与 MOR 激动剂                          增加急性胰腺炎的严重程度。然而一项应用喷他佐辛
          比较，DOR 激动剂对呼吸系统和胃肠道的影响较小，较                          与双氯芬酸治疗胰腺炎的随机对照试验表明，喷他佐辛
                                                    [7]
          少出现临床常见的阿片类药物消化系统不良反应 。然                            可以更好地缓解急性胰腺炎伴随的疼痛，在炎症性疼痛
                                                                                                  [11]
                                             [3]
          而DOR激动后可能导致机体出现抽搐等 ，这限制了该                           方面有着比阿片受体激动剂更优越的效果 。
          类药物的使用。                                                 喷他佐辛的不良反应相对较少，咳嗽、呼吸抑制、瘙
                                                                              [5]
          1.4 NOR                                             痒的发生较为罕见 ，甚至有报道其可能具有治疗瘙痒
                                                                    [11]
              NOR激活后镇痛效果良好，可用于各种类型的疼痛                         的作用 。在近几年的新的不良反应报告中，有研究者
                      [1]
                                                                                            [12]
          以及痛觉过敏 。NOR也与广泛的生物学功能有关，除                           发现，喷他佐辛可能导致皮肤溃疡 ，提示临床工作者
          · 2300 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18                            中国药房  2023年第34卷第18期
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