Page 124 - 《中国药房》2023年18期
P. 124

2，Trp2）肽 疫 苗 相 比 ，联 合 静 脉 给 予 Trp2 肽 疫 苗 和          3.2 NRF2信号通路
          CDDO-Me 能显著增加抗肿瘤作用和肿瘤细胞凋亡率，                             NRF2 的激活在肿瘤中的作用是双重的。NRF2 的
          下调白细胞介素 2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、肿瘤坏死             过度活化在肿瘤的恶性转化、治疗耐药和不良预后等方
          因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子           面的作用愈发明显。抑制肿瘤细胞中过度活化的NRF2
          β等表达，减少免疫抑制细胞数量，改变基质细胞结构，                           活性，能通过打破氧化还原平衡、拮抗肿瘤代谢、逆转耐
                                                                                     [32]
                                                                                                  [33]
          显著调节肿瘤中的免疫抑制。抗血管内皮生长因子                              药等方式发挥抗肿瘤作用 。Khurana 等 研究显示，
         （vascular endothelial growth factor，VEGF）生成是一种抑      CDDO-Me 依赖雄激素受体（androgen receptor，AR）表
                                 [27]
          制肿瘤微循环方式，Ball 等 研究结果表明，CDDO-Me                      达，在纳摩尔浓度下处理前列腺癌细胞后，CDDO-Me瞬
          可显著下调乳腺癌细胞中抗炎因子IL-10和VEGF的表                         时诱导ROS增加，升高NRF2蛋白水平，进而激活NRF2
          达以及免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的标志物 CD206                          信号通路，并诱导下游调控因子抗氧化转录因子AR-FL
          和 CD115 的表达，从而抑制肿瘤发生。以上研究提示，                        或 AR-V7，降低氧化应激水平，最终抑制前列腺癌细胞
                                                                                [34]
          CDDO衍生物在肿瘤微环境中能够诱导免疫激活，为靶                           的生长。Moerland等 研究表明，CDDO-Me作为NRF2
          向肿瘤微环境、预防肿瘤细胞转移、克服获得性耐药和                            激活剂对 NRF2 野生型巨噬细胞 TE-BMDMs 进行了重
          提高治疗效果提供了新视角。                                       编程，NRF2 信号通路激活使其从肿瘤促进表型转变为
          3 CDDO及其衍生物抗肿瘤作用的主要信号通路                             肿瘤抑制表型，体内外实验证实了 CDDO-Me 可通过激
                                                              活NRF2信号通路来抑制肺癌细胞的生长。
              细胞内信号转导异常与肿瘤的发生、发展及预后息
                                                              3.3 PI3K/Akt/mTOR信号通路
          息相关，多数抗肿瘤药物可通过抑制或激活相关信号通
                                                                  PI3K/Akt/mTOR信号通路发生改变，可调控肿瘤细
                               [28]
          路来影响肿瘤发生进程 。研究发现，CDDO 及其衍生
                                                              胞的生长、增殖、恶性转化及代谢等。Akt、mTOR 是其
          物主要通过以下信号通路发挥抗肿瘤作用，如 Janus 蛋
                                                              信号通路中主要的抗凋亡蛋白。Deeb 等 研究发现，
                                                                                                  [35]
          白酪氨酸激酶（Janus protein tyrosine kinase，JAK）/信号
                                                              1.25 μmol/L CDDO-Me能显著抑制人前列腺癌细胞PC-
          传导及转录激活蛋白 3（signal transducer and activator of
                                                              3 和 C4-2 中的 p-Akt、p-mTOR 水平，而 2.5 μmol/L 及以
          transcription 3，STAT3）信号通路、NRF2 信号通路、磷脂
                                                              上浓度的CDDO-Me能达到完全抑制效果，并且CDDO-
          酰肌醇 3 激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白
                                                              Me 还能够抑制 Akt（p-Bad，Foxo3a）和 mTOR（p-S6K1，
          激酶 B（又称 Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mamma‐
                                                              p-eIF-4E，p-4EBP1）的下游靶点表达，表明CDDO-Me可
          lian target of rapamycin，mTOR）信号通路、Wnt/β-catenin
                                                              通过 PI3K/Akt/mTOR 信号通路抑制肿瘤细胞生长。上
          信号通路和NF-κB信号通路等。
                                                              述研究提示，CDDO衍生物在体外可通过抑制PI3K/Akt/
          3.1 JAK/STAT3信号通路
                                                              mTOR信号通路对肿瘤细胞起到较强的抗肿瘤作用。
              IL-6/JAK/STAT3信号通路在肿瘤中高度活化，通常
                                                              3.4 Wnt/β-catenin信号通路
                                        [30]
          与临床预后不良相关 。Duan 等 研究发现，CDDO-
                             [29]
                                                                  β-catenin 蛋白的异常激活和过度表达均会刺激肿
          Me 处理紫杉醇耐药和顺铂耐药卵巢癌细胞胞系，可抑
                                                              瘤细胞发生与发展。有报道称，CDDO-Me 通过抑制
          制 IL-6 分泌、STAT3 磷酸化以及 STAT3 核易位，且 Wes-
                                                              Wnt/β-catenin 信号通路诱导乳腺癌细胞增殖及小鼠乳
          tern blot分析结果显示，CDDO-Me可抑制p-STAT3和p-
                                                              腺肿瘤病毒-Wnt1转基因小鼠的肿瘤生长；CDDO-Me可
          JAK2 表达水平，这表明 CDDO-Me 可通过 IL-6/JAK/                 直接结合低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（low-density li‐
          STAT3信号通路来抑制耐药卵巢癌细胞生长。Gee等                    [31]  poprotein receptor-related protein 6，LRP6）的细胞外结构
          研究发现，乙型肝炎病毒表面大蛋白（hepatitis B virus                  域，诱导 LRP6/卷曲蛋白家族 FZD7 复合物的溶酶体降
          large surface protein，LHB）的变体 WW 域结合蛋白 4            解，降低了蓬乱蛋白 Dsh 同源物 2 和 β-catenin 磷酸化水
         （WW domain binding protein 4，W4P）具有致癌作用，但            平 。这提示 CDDO 衍生物能通过靶向 Wnt/β-catenin
                                                                [36]
          CDDO-Me 处理具有 W4P-LHB 表达的小鼠胚胎成纤维                     信号通路发挥抗肿瘤作用。
          细胞NIH3T3以及肝癌细胞HepG2和Huh7后，能够以剂                      3.5 NF-κB信号通路
          量依赖方式下调 STAT3 的磷酸化表达，表明 CDDO-Me                         NF-κB 信号通路的异常是恶性肿瘤耐药的主要机
          能够逆转W4P-LHB激活的STAT3；并且CDDO-Me还能                     制之一，抑制NF-κB信号通路可发挥抑制肿瘤发生和增
          诱导细胞周期蛋白 D1 的蛋白水平降低以及 p21 和 p53                     殖的作用，这已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。
          mRNA 合成的增加，抑制 STAT3 活化；同时 CDDO-Me                   Shishodia 等 研究 CDDO、CDDO-Me 和 CDDO-Im 处理
                                                                        [37]
          给药后显著抑制了裸鼠肿瘤细胞生长，证实了其抗肿瘤                            人慢性髓白血病细胞KBM5发现，三者均能以剂量和时
          活 性 。 以 上 研 究 表 明 ，CDDO-Me 可 通 过 抑 制 JAK/           间依赖的方式阻断 NF-κB 激活，抑制肿瘤细胞增殖，其
          STAT3信号通路来发挥体内外抗肿瘤作用。                               中 1 μmol/L CDDO-Me 抑制肿瘤细胞增殖的能力最强；


          · 2290 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18                            中国药房  2023年第34卷第18期
   119   120   121   122   123   124   125   126   127   128   129