Page 123 - 《中国药房》2023年18期
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CDDO-Me可通过下调凋亡调节蛋白表达来引起胱天蛋                         2.5 抑制肿瘤细胞迁移与侵袭
          白酶（caspase）激活，进而诱导肿瘤细胞凋亡。Gao 等               [12]      细胞迁移与侵袭是恶性肿瘤的两大重要特征，也是
                                                                                                  [21]
          研究表明，CDDO-Me 可诱导人结直肠癌细胞 HCT-8、                     导致肿瘤患者死亡的主要原因。Wang 等 研究表明，
          HCT-15 和 HT-29 凋亡，其表现在 CDDO-Me 处理细胞                CDDO-Me 处理食管鳞状细胞癌细胞 Ec109 和 KYSE70
          后，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1裂解、caspase-3/caspase-               后，发现上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal
          8/caspase-9激活、线粒体去极化并诱导ROS产生。Ikeda                 transition，EMT）途径中钙黏蛋白 E 表达量明显升高，而
            [13]
          等 研究发现，CDDO-Im是多发性骨髓瘤细胞凋亡的有                        Snail蛋白和Slug蛋白表达量则降低，提示CDDO-Me对
          效诱导剂，能够通过破坏细胞内的氧化还原平衡，激活                           EMT相关蛋白的表达调控可能与细胞的侵袭能力有关。
                                                                      [22]
          外源性 caspase-8 依赖性的细胞凋亡途径来加速肿瘤细                     Casares 等 通过 Transwell 侵袭实验显示，CDDO-TFEA
          胞凋亡。上述结果表明，CDDO衍生物能够在较低剂量                          和 CDDO-Me 是有效的 Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1
          下通过内源性线粒体途径、ERS途径和caspase依赖途径                     （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）和转录因
          来诱导肿瘤细胞凋亡。                                         子 BTB-CNC 同 源 体 1（BTB  and  CNC  homology  1，
          2.3 诱导肿瘤细胞自噬                                       BACH1）双重抑制剂，并且它们以 BACH1 依赖性和核
              现有研究表明，细胞自噬调节在肿瘤的发生发展中                         因子E2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related fac‐
                           [14]
          发挥“双刃剑”作用 。一方面，肿瘤细胞内部出现氧                           tor 2，NRF2）非依赖性方式减弱肺癌细胞 A549 侵袭能
                                                                       [23]
          气缺乏和代谢应激时，缺氧诱导因子 1α 的增加可促进                         力。Jang 等 研究发现，CDDO 通过过氧化物酶体增殖
          肿瘤细胞自噬；另一方面，抗肿瘤药物通过 p53 途径、                        物激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-
          RAS 途径和 microRNA 介导途径等或调控自噬相关基                     γ，PPAR-γ）途径抑制12-氧-十四烷酰醇-13-乙酸酯诱发
          因 Beclin-1、微 管 相 关 蛋 白 1 轻 链 3（microtubule-        的乳腺癌转移，使 MCF-7 细胞中丝裂原活化蛋白激酶
          associated protein 1 light chain 3，LC3）等机制来抑制肿    （mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，下调
                                     [16]
                          [15]
          瘤细胞的发生发展 。Wang 等 研究发现，CDDO-Me                      激活蛋白1和核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）
          处理人慢性髓原白血病细胞KBM5后，自噬小体相关的                          的活性，从而降低基质金属蛋白酶9的表达；此外CDDO
          蛋白 LC3B 的细胞质染色增加，使 CDDO-Me 能够在自                    受独立于 PPAR-γ 的机制影响，通过 Transwell 侵袭实验
          噬调节中诱导 KBM5 细胞死亡。这表明 CDDO 衍生物                      发现，CDDO能够抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。以上
          可通过细胞自噬调节而发挥抑制肿瘤的作用。                               研究表明，CDDO及其衍生物可通过EMT途径和PPAR-
          2.4 阻滞肿瘤细胞周期                                       γ途径来抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。
              肿瘤发生主要由于细胞周期调控失调，促进肿瘤细                         2.6 调控糖代谢重编程
                                             [17]
          胞分裂而导致细胞无限制增殖。So 等 研究发现，                               为应对缺氧和低营养条件的肿瘤微环境，肿瘤细胞
          CDDO-Im 处理三阴性乳腺癌细胞 SUM159 和 MDA-                   往往发生能量代谢的改变，即“代谢重编程”。糖酵解酶
          MB-231后，通过Annexin Ⅴ-FITC/PI双染法对细胞进行                丙酮酸激酶 M2 型（pyruvate kinase M2，PKM2）是 War‐
          染色，并通过流式细胞术测定细胞凋亡情况，结果显示，                          burg效应的关键成分之一，是肿瘤细胞代谢的重要调节
                                                                           [24]
          CDDO-Im 可诱导 G2/M 期细胞周期阻滞和细胞凋亡。                     因子。Soares 等 研究发现，CDDO-Me 和 CDDO-Im 靶
                  [18]
          Rogers 等 研究结果显示，人骨髓瘤细胞 RPMI8226 经                  向 PKM2，通过划痕实验和 Transwell 侵袭实验发现，二
          CDDO-Im 处理后，G0/G1期细胞周期蛋白依赖性激酶 4                    者均能够促进肺癌细胞H1299迁移，而敲除PKM2后细
         （cyclin-dependent kinase 4，CDK4）和 CDK6 表达水平均        胞在葡萄糖和氧剥夺条件下比正常条件下迁移率显著
          呈剂量依赖性下调，CDDO-Im 能诱导 G0/G1期细胞周期                    下降，这表明CDDO-Me可抑制PKM2活性，抑制肿瘤细
                                [19]
          阻滞和细胞凋亡。Tsai 等 研究发现，CDDO-TFEA 处                    胞生长。Akuetteh等 研究发现，CDDO-Me处理的胰腺
                                                                               [25]
          理多形性胶质母细胞瘤细胞 GBM8401，不仅可诱导 G2/                     癌细胞呈剂量依赖的方式降低细胞外酸化率，抑制细胞
          M 细胞周期阻滞，还可通过抑制细胞周期蛋白 B1（cy‐                       糖酵解能力，降低肌肉磷酸果糖激酶和 PKM2 表达，提
          clin B1）和CDK1的表达及cyclin B1/CDK1的结合，而在              示CDDO-Me可通过诱导线粒体呼吸障碍和有氧糖酵解
          体外抑制细胞增殖与细胞周期进程，最终诱发细胞凋                            功能障碍来抑制胰腺癌细胞生长。目前，CDDO衍生物
                       [20]
          亡 。 Alabran 等 研 究 显 示 ，CDDO-Me、CDDO-Im 和           靶向肿瘤糖代谢可能成为一种新的肿瘤治疗策略。
          CDDO-TFEA处理人神经母细胞瘤细胞SK-N-AS后，均                     2.7 重塑肿瘤免疫微环境
                                                                        [26]
          可使该细胞在 S 期比例下降，而用 CDDO-Im 处理后则                         Zhao 等 研究将疏水性 CDDO-Me 封装在聚乳酸-
          在G1/G0期出现比例显著下降并诱导细胞凋亡。以上研                         羟基乙酸纳米颗粒中，并靶向递送至晚期黑色素瘤组织
          究提示，CDDO 衍生物能够阻滞肿瘤细胞周期 G0/G1期                      的肿瘤抑制性免疫细胞 MDSCs 和巨噬细胞中，与单独
          或G2/M期发展进程，诱导肿瘤细胞凋亡。                               静脉给予酪氨酸酶相关蛋白 2（tyrosinase related protein


          中国药房  2023年第34卷第18期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 18    · 2289 ·
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