Page 122 - 《中国药房》2023年18期

[8]
oic acid，CDDO）为 OA 的重要衍生物之一，CDDO 及其 性乳腺癌细胞增殖和存活。Qin 等 研究发现，CDDO-
衍生物具有良好的抗肿瘤作用和开发应用前景。为此， Me能够直接与卵巢癌细胞HO8910和SKOV3中高表达
本文总结了近年来 CDDO 及其衍生物抗肿瘤作用及机 的泛素特异性蛋白酶 7 结合，降低其底物 Mdm2 和
制的研究成果，以期为抗肿瘤新药研发提供理论依据。 UHRF1 表达水平；同时体内研究发现，治疗组小鼠经
1 CDDO及其衍生物概述 CDDO-Me 腹腔注射给药 20 d 后，裸鼠移植瘤生长被显
CDDO及其衍生物的合成主要以OA为先导物和前 著抑制。体内体外实验均验证了CDDO-Me对卵巢癌细
体，将分子中3个可修饰的官能团经过一系列化学结构 胞的增殖抑制作用。以上研究显示，CDDO衍生物能够
修饰合成得到化合物CDDO，以及其C-17位取代的一系 作为探针，通过与泛素特异性蛋白酶结合，形成一种新
列抗肿瘤活性显著提升的衍生物，如CDDO甲酯化合物 的泛素特异性蛋白酶非共价抑制剂，从而抑制肿瘤细胞
（CDDO-Me）、CDDO 咪 唑 啉 酮 化 合 物（CDDO-Im）、 增殖。
CDDO 甲基酰胺化合物（CDDO-MA）、CDDO 乙基酰胺 为寻找活性更强的CDDO相关抗肿瘤药物，有学者
化 合 物（CDDO-EA）和 CDDO 三 氟 甲 基 酰 胺 化 合 物 通过化学结构改造设计合成了一系列 CDDO 衍生物。
（CDDO-TFEA）等 [4―5] 。化学结构式见图1。 裴江鸿等 以CDDO为先导物设计合成新的化合物2-氰
[9]
基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-羧酸-[4-（1-
吗啉基）]丁酯，通过 MTT 法和血浆稳定性实验结果显
示，该化合物处理结肠癌 HCT-116 细胞[半数抑制浓度
（median inhibition concentration，IC50 ）为 1.61 μmol/L]、
肺癌 A549 细胞（IC50为 1.16 μmol/L）及肝癌 HepG2 细胞
（IC50为2.19 μmol/L）与阳性对照组CDDO-Im处理HCT-
116 细胞（IC50 为 2.82 μmol/L）、A549 细胞（IC50 为 1.14
A. OA
μmol/L）、HepG2 细胞（IC50为 2.86 μmol/L）相比，该化合
物的抗肿瘤作用高于 CDDO-Im。同时使用雄性 SD 大
鼠作为血浆稳定性实验的验证对象，CDDO-Im 在大鼠
血浆中孵育4 h后剩余53%，该化合物剩余76%；24 h后，
CDDO-Im仅余23%，而该化合物残余量无下降，提示该
化合物血浆稳定性强于 CDDO-Im。以上研究表明，经
过化学结构改造的 CDDO 衍生物通过体外抗肿瘤活性
及构效关系分析证明，CDDO酰胺类衍生物和CDDO的
C-17 位上连接碳链长度为 2 和 4 的化合物活性相对较
高，抗肿瘤活性均优于 CDDO 或其部分衍生物，这种结
B. CDDO及其衍生物 构改造为合成新的抗肿瘤化合物提供了重要的依据。
图1 OA和CDDO及其衍生物的化学结构式 2.2 诱导肿瘤细胞凋亡

2 CDDO及其衍生物的抗肿瘤作用 细胞凋亡是细胞自身调控的主动过程，该过程具有
研究表明，在体内体外实验中，CDDO 及其衍生物 一定的形态学特征和生物化学的改变，是一系列基因活
[10]
对多种恶性肿瘤均表现出一定的抗肿瘤作用，能够在较 动引起的级联反应的结果。Samudio 等 研究发现，
低剂量下显著抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和 CDDO-Im处理胰腺癌细胞COLO357和PANC1后，可引
自噬、阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞向远处器官迁 起线粒体膜电位的快速下降，导致线粒体去极化，诱导
[6]
移和侵袭、缩小荷瘤小鼠体内移植瘤大小等 。 胰腺癌细胞凋亡，并且凋亡细胞的核 DNA 电泳图谱呈
2.1 抑制肿瘤细胞增殖 梯状分布，提示 CDDO-Im 能通过线粒体途径诱导胰腺
[11]
CDDO-Me 又名甲基巴多索隆，是目前研究较深入 癌细胞凋亡。Jeong等 研究发现，CDDO-Me可通过调
2+
的CDDO衍生物，具有显著的多靶点抗肿瘤作用。季艳 控乳腺癌细胞内 Ca 和活性氧（reactive oxygen species，
[7]
杰等 通过检测 CDDO-Me 对三阴性乳腺癌细胞增殖的 ROS）水平来引起内质网应激（endoplasmic reticulum
2+
影响，发现CDDO-Me在2.5、5、10 μmol/L浓度下以剂量 stress，ERS），CDDO-Me 能诱导乳腺癌细胞内 Ca 水平
依赖的方式抑制三阴性乳腺癌细胞增殖；Western blot结 升高及内质网衍生的细胞质发生空泡化，且在升高Ca 2+
果显示，CDDO-Me 通过与泛素特异性蛋白酶 2a 结合， 水平的同时 CDDO-Me 诱导 ROS 积累并上调磷酸化真
抑制其活性并下调底物β-连环蛋白（β-catenin）和肿瘤坏 核细胞起始因子2α和增强子结合蛋白同源蛋白等的蛋
死因子受体相关因子6的蛋白表达水平，从而抑制三阴 白表达，还可通过触发ERS，导致乳腺癌细胞凋亡；此外

· 2288 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期