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表1 SYHA1809的基质效应和提取回收率测定结果 6.0、8.0、12、24 h时经四肢静脉取血0.6 mL，置于EDTA-
提取回收率/% 基质效应/% K2抗凝试管中，以3 500 r/min离心10 min，取上清液，按
待测物 理论浓度/（ng/mL）
x±s RSD x±s RSD “2.4”项下方法处理，再按“2.1”“2.2”项下条件进样分析，
SYHA1809 60 82.8±7.37 8.90 90.2±5.90 5.39
8 000 84.9±1.30 1.54 NA NA 记录峰面积。采用Phoenix WinNonlin 8.0软件的非房室
16 000 84.2±2.18 2.59 90.2±0.90 0.79 模型计算各组比格犬给药后的药动学参数，再用Graph‐
内标 1 000 99.1±4.61 4.66 NA NA Pad Prism 8.0软件绘制各组比格犬给予SYHA1809后的
NA：不适用。
平均血药浓度-时间曲线。结果见图2、图3、表3。
以 C/D 计算得经内标归一化的基质因子。结果显示，
25 000
低、高质量浓度 SYHA1809 的基质效应分别为（90.2±
20 000
5.90）%、（90.2±0.90）%，RSD＜15%（n＝6）。 （ ng/mL ）
2.5.7 稀释效应考察 15 000
取SYHA1809储备液适量，用50%甲醇稀释成质量 血药浓度/ 10 000
浓度为 1 600 μg/mL 的溶液，用比格犬空白血浆稀释 20 5 000
倍后得到质量浓度为80 000 ng/mL的QC样品。取上述
0
QC 样品，再用比格犬空白血浆稀释 5 倍，平行稀释 6 个 0 4 8 12 16 20 24
时间/h
样本；按“2.4”项下方法处理，再根据当日标准曲线进行
图2 比格犬静脉给药后血浆中SYHA1809的平均血药
计算。结果显示，SYHA1809的准确度为99.9%，RSD为
浓度-时间曲线（n＝6）
2.2%（n＝6），表明 SYHA1809 的 QC 样品经空白血浆稀
25 000
释5倍后不影响测定结果的准确性。
2.5.8 稳定性考察 20 000 单次低剂量灌胃组
单次中剂量灌胃组
取低、高质量浓度（60.0、16 000 ng/mL）的 QC 样品 （ ng/mL ） 15 000 单次高剂量灌胃组
溶液，考察其室温放置 24 h、蛋白沉淀后室温放置 24 h、 血药浓度/ 10 000 多次灌胃组
自动进样器（4 ℃）放置 24 h、－70 ℃～室温反复冻融 5
5 000
次、－70 ℃冻存 58 d 的稳定性，按“2.4”项下方法处理，
0
每一质量浓度平行6个样本。结果显示，考察样品在上 0 4 8 12 16 20 24
时间/h
述条件下稳定性良好，准确度偏差均在±15% 以内，具
图3 比格犬单次及多次灌胃给药后血浆中SYHA1809
体见表2。
的平均血药浓度-时间曲线（n＝6）
表2 SYHA1809在血浆中的稳定性
表3 各组比格犬给予SYHA1809后的药动学参数比较
储存条件 理论质量浓度/（ng/mL） 实测质量浓度/（ng/mL） RSD/% 偏差/%
室温放置24 h 60.0 57.7±4.92 8.5 －3.8 （x±s，n＝6）
16 000 15 828±458 2.9 －1.1 单次静脉 单次低剂量 单次中剂量 单次高剂量
药动学参数 多次灌胃组
蛋白沉淀后室温放置24 h 60.0 54.1±3.96 7.4 －9.9 给药组 灌胃组 灌胃组 灌胃组
16 000 15 281±532 3.5 －4.5 t max/h NA 0.54±0.37 0.50±0.27 0.54±0.25 0.63±0.31
自动进样器（4 ℃）放置24 h 60.0 54.3±3.14 5.8 －9.6 c max/（μg/mL） NA 6.68±2.56 10.51±1.06 21.04±3.88 12.80±4.23
16 000 15 349±295 1.9 －4.7 AUC 0-t/（μg·h/mL） 22.53±5.69 19.05±5.41 38.75±12.75 101.30±25.50 43.08±4.90
－70 ℃～室温反复冻融5次 60.0 62.6±3.40 5.4 4.3 AUC 0-∞/（μg·h/mL） 23.90±4.89 19.97±6.55 39.61±12.89 101.83±25.53 44.72±4.97
16 000 16 398±438 2.7 2.5 MRT 0-∞/h 4.77±1.09 5.49±2.20 5.53±1.46 6.46±1.26 6.39±2.19
－70 ℃冻存58 d 60.0 60.7±3.01 5.0 1.2 t 1/2/h 3.35±1.36 3.65±2.73 4.04±1.37 3.28±1.21 4.28±2.19
16 000 16 252±570 3.5 1.6 CL[mL/（min·kg）] 2.70±0.48 NA NA NA NA
2.6 药动学研究 NA：无相应数据。
将比格犬随机分为单次静脉给药组（3.75 mg/kg）、 由表3可知，静脉注射给药后，SYHA1809在比格犬
单次低剂量灌胃组（3.75 mg/kg）、单次中剂量灌胃组 体内的CL为（2.70±0.48） mL/（min·kg），相当于比格犬
[11]
（7.5 mg/kg）、单次高剂量灌胃组（15 mg/kg）和多次灌胃 肝脏血流量[约 31 mL/（min·kg） ]的 8.7%；稳态分布体
组（7.5 mg/kg，每天1次，连续7 d），每组6只，雌雄各半。 积（steady-state distribution volume，Vss ）为 0.757 L/kg，高
[11]
给药前各组比格犬禁食不少于12 h，自由饮水；给药后4 于比格犬体液总量（0.6 L/kg ）；t1/2为（3.35±1.36） h，表
h统一进食（包括多次给药在内的所有组别，均在给药前 明SYHA1809在比格犬体内清除率低，广泛分布于比格
禁食）。各单次灌胃组和多次灌胃组分别在给药第1天 犬体内。单次灌胃给药后，低、中、高剂量的SYHA1809
和第 7 天的给药前和给药后 0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、 在比格犬体内的平均 tmax为（0.53±0.02） h，血药浓度随
6.0、8.0、12、24 h时经四肢静脉取血0.6 mL，单次静脉给 给药剂量的增加而升高，3 个剂量的 cmax分别为（6.68±
药组于给药前和给药后 5 min 和 0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、 2.56）、（10.51±1.06）、（21.04±3.88）μg/mL，给药24 h后

· 2088 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 17 中国药房 2023年第34卷第17期