Page 109 - 《中国药房》2023年17期

500 这 60 个药物中，除二甲双胍外，其他药物主要经肝
450
死亡 代谢，存在一定的肝损伤风险和进展为肝衰竭的可能
400 威胁生命
[13]
住院或住院时间延长 性。如 Selvaraj 等 报道 1 例左乙拉西坦导致肝功能衰
350 残疾
需要干预以预防永久性损伤
[14]
其他结局 竭的可疑病例；Tsien等 报道1例小儿患者接受托吡酯
300
例数 250 治疗后，表现为ALF、显著的凝血功能障碍和高氨血症，
200
而停用托吡酯后，临床指标得以改善，患儿的 ALF 和高
150
[15]
氨血症被认为是托吡酯毒性的结果；孙颖等 报道了甲
100
硝唑注射液致肝衰竭；甲泼尼龙也有导致患者肝损伤的
50
[16]
0 案例 ；一项日本的临床研究中发现替沙仑赛可导致肝
婴儿 幼儿 儿童 少年 合计 功能异常 ；过量硫酸亚铁可导致儿童肝损害，与对乙
[17]
图1 未成年人群肝衰竭转归情况
[18]
酰氨基酚机制相同 ；白消安治疗窗窄，易引起肝损伤
视。在结局为威胁生命的病例中，左乙拉西坦作为新的 不良反应 ，等等。
[19]
ADE信号值得关注，其单药占比为22.58%（7/31）。 二甲双胍作为降糖的一线用药，不经肝脏代谢，一
表3 肝衰竭病例结局为死亡和威胁生命的 ADE 报告 般认为无肝毒性 。但在本研究中发现二甲双胍存在
[20]
例数排前5位的药物 肝衰竭风险。进一步挖掘相关病例资料，发现相关病例
患儿结局为死亡（n＝317） 患儿结局为威胁生命（n＝224） 均有胰岛素抵抗基础疾病，但胰岛素抵抗与肝衰竭风险
序号
药品名称 例数 单药占比/% 药品名称 例数 单药占比/% 是否存在因果关系未见相关报道；而患儿均为单药使
1 丙戊酸 48 53.33 对乙酰氨基酚 87 28.06
2 对乙酰氨基酚 44 14.19 甲氨蝶呤 16 32.00 用，无联合用药，无其他肝衰竭高危药物的叠加影响，可
3 布洛芬 17 37.78 布洛芬 11 24.44 以排除患儿基础疾病和合并用药的影响。通过文献检
4 甲氨蝶呤 16 32.00 地拉罗司 10 38.46 索，未见二甲双胍导致肝衰竭的报道，但吴璟玲等 报
[21]
5 甲硝唑 a 13 72.22 左乙拉西坦 a 7 22.58
道1例50岁女性患者因糖尿病自行口服二甲双胍，出现
a：药品说明书未记载肝衰竭风险。
皮肤、巩膜黄染和乏力，排除相关因素后，考虑为二甲双
3 讨论
胍导致的肝损伤。从药动学考虑，二甲双胍虽经肾代
DILI 用于描述常用药物可能对肝脏造成的意外损
谢，但当患者本身具有肝脏基础疾病时，有可能会影响
害。肝脏易受药物不良反应影响的主要原因可能是肝
到乳酸的清除能力，造成乳酸堆积，发生乳酸酸中毒，也
脏在进入胃肠道的外源性物质的生物转化（代谢）中起 [22]
[2]
核心作用 。与药物有关的肝毒性根据化合物的作用机 在一定程度上加大了肝衰竭风险 。这提示肝肾功能
制被经典地分为固有的和特异的。固有的 DILI 与剂量 受损者的血清转氨酶超过3倍正常上限值时应避免使用
相关，在大多数暴露于药物的个体中，在暴露后不久（数 二甲双胍，肾功能不全的患者需通过估算肾小球滤过率
[23]
小时至数天）发生，药物在给定阈值水平下是有毒的。 水平调整药物剂量 。
3.2 肝衰竭风险病例临床结局分析
相比之下，特异的 DILI（间接或不可预测）变化由环境、
[12]
宿主因素与药物的相互作用决定 ，通常在每10 000名 药物引起的肝衰竭预后通常较差，如不进行肝移
[23]
暴露个体中发生的人数＜1 人，并且具有更长的潜伏期 植，肝衰竭的病死率可达 80% 。本研究发现的新的信
（从几天到几个月）。特异性 DILI 的结局可能是非常严 号中，甲硝唑临床结局为死亡的例数排在第 5 位，
重的，在某些情况下是致命的。因此，研究药物所致肝 72.22%（13/18）的病例均为单独用药，不存在其他联合
衰竭是十分重要的。对于未成年人群，尤其是婴幼儿的 用药，所以该药更加值得关注。具体分析其适应证，
各个系统发育不全，免疫功能低下，抗感染能力较弱，而 87.50% 病例的适应证为腹泻、口腔感染，无肝衰竭基础
肝衰竭病情危重，相关并发症的发生会极大增加治疗难 疾病风险；另外，在 18 例报告中，有 56.25% 的病例使用
度，影响临床治疗效果，因此临床应提高对肝衰竭的识 剂量符合说明书规定，43.75% 的剂量缺失，故从用药剂
别和处理能力，采取积极措施降低并发症的发生率，从 量无法评估肝衰竭风险。因此，未成年人群临床应用甲
而改善患儿预后。本研究从美国 FAERS 数据库中挖掘 硝唑时，需高度重视其用法用量，根据年龄、体重计算药
未成年人群目标不良事件的药物警戒信号，筛选出可疑 量，避免长时间使用该类药物，以减少肝衰竭ADE的发
的肝衰竭高风险药物，旨在为临床提供参考。 生。在结局为威胁生命的病例中，报告例数排在前5位
3.1 新的ADE信号 的药物中，左乙拉西坦为新的信号，但其均存在与具有
本研究发现未成年人群肝衰竭的有效信号涉及 60 肝衰竭风险的药物联用的情况，如丙戊酸、卡马西平、阿
个药物，其中14个是药品说明书未提及肝胆系统损伤和 昔洛韦等，这可能导致肝衰竭风险的叠加效应。
肝衰竭风险的新的药物警戒信号，涉及 ADE 报告 165 3.3 美国FAERS数据库的局限性
例，占报告总数的15.70%。 美国FAERS数据库中的ADE报告是自愿和自发报

中国药房 2023年第34卷第17期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 17 · 2147 ·