Page 107 - 《中国药房》2023年17期

failure in the underage population are found in this study； the liver function of patients should be closely monitored when using
these drugs. Among those drugs， metformin neither undergoes liver metabolism nor has been reported in the relevant literature， and
the liver-related ADE caused by metformin deserves further attention. The clinical outcomes caused by metronidazole and
levetiracetam are relatively serious and need to be given sufficient attention.
KEYWORDS underage population； liver failure； FDA adverse event reporting system； data mining； medication safety； adverse
drug event

药源性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）作为 1.2 “0～18岁不同年龄段人群”和“肝衰竭”的定义
一种常见的药物不良反应越来越引起人们重视，成为发 以美国 FAERS 数据库中的变量“age”为检索范围，
达国家急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）的首要 检索患者年龄 0～18 岁（不含 18 岁）的 ADE，按照 WHO
病因，也是美国FDA对临床用药采取警示的最常见原因 年龄划分规则 ，对年龄段进行分层分析：≤1 岁为婴
[8]
[1]
之一 。据报道，目前世界范围内含潜在肝损伤且已上 儿，＞1～＜6 岁为幼儿，6～＜12 岁为儿童，12～＜18 岁
市的药物超过1 100种，涵盖中草药、保健药及药物的赋 为少年，提取到相应人群的ADE报告记录。
形剂等 。DILI可表现为已知的各种类型的急慢性肝疾 标 准 MedDRA 分 析 查 询（standardized MedDRA
[2]
病，其中急性肝损伤占比达到90%，有3%～10%可进展 queries，SMQ）由若干组 MedDRA 组成。本研究以首选
成慢性肝疾病，患者会出现肝硬化、长期肝功能异常，少 术语（preferred term，PT）为单位 ，查询 SMQ 为肝衰竭、
[9]
数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭。 肝纤维化、肝硬化以及其他涉及肝损伤的病症（编码
ALF 是 DILI 较严重的类型，病理机制复杂、病情进展迅 20000013）中有关肝衰竭的所有PT，得到急性肝衰竭、慢
猛，可引起肝性脑病、多系统衰竭等并发症，病死率高达
性肝衰竭急性加重、慢性肝功能衰竭、肝衰竭、肝肾衰竭
[3]
30% 。近年来，有文献报道部分药物存在肝衰竭毒性
和亚急性肝功能衰竭共 6 个 PT。以上述 6 个 PT 为检索
[4]
反应，如异烟肼、利福平、对乙酰氨基酚等 ，肝衰竭作为
词，筛选未成年人群肝衰竭的ADE报告。
罕见不良反应值得更多关注。
1.3 药物ADE信号检测方法
未成年人这个特殊用药群体处于生长发育的关键
本研究采用比例失衡法进行ADE信号分析，包括报
阶段，由于身体器官未发育成熟，导致对药物的敏感性
告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值
增强。与成人相比，未成年人更易发生药物损害，进而
（proportional reporting ratio，PRR）法和贝叶斯置信区间
导致未成年人和成人在药物疗效、毒性及给药方案等方
递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural
面的差异 。
[5]
network，BCPNN）法。当 ROR 法满足报告数≥3、95%
美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event re‐
置信区间（confidence interval，CI）下限≥1 时，提示检出
porting system，FAERS）是目前应用于药品不良反应监
2
1个风险信号；当PRR≥2且χ ≥4时，提示检出1个风险
测的自发呈报数据库之一，因其自发性、自愿性和公开
信号 ；BCPNN法的信号检测指标为信息成分（informa‐
[10]
性 而 被 用 于 开 展 药 物 不 良 事 件（adverse drug event，
tion component，IC）值，其阳性信号生成条件为 IC 下限
ADE）信号挖掘研究。该系统包含的美国和其他地区的
（即IC-2SD）＞0。BCPNN法灵敏度一般但特异度较高，
卫生专业人员、消费者、律师和药品生产企业提交的不
能减少ROR法检出的假阳性信号。本研究要求需同时
良反应和用药错误报告信息，在一定程度上反映了真实
[6]
世界中 ADE 的发生情况 。本研究采用比例失衡法对 满足以上条件，才能确认生成1个有效信号，信号一旦生
[11]
美国 FAERS 数据库中未成年人群因药物引起的肝衰竭 成即提示目标药物与肝衰竭之间存在统计学关联 。
进行分析，挖掘更多潜在的肝衰竭ADE信号，以期为未 统计分析采用R语言软件和Microsoft Excel 2016软件，
成年人群的临床合理用药提供参考。 计数资料采用例数（占比）描述，检验水准α＝0.05。
1 资料与方法 2 结果
1.1 数据来源 2.1 ADE报告基本情况
美国FAERS数据库中的ADE和用药错误术语依据 美国 FAERS 数据库 2013 年第 1 季度－2022 年第 3
《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory 季度共收录ADE报告12 391 896份，去除成年人群（n＝
[7]
Activities，MedDRA）进行编码 。本研究数据来源于美 12 000 869），得到未成年人群ADE报告391 027份，采用
国 FAERS 数据库中 2013 年第 1 季度－2022 年第 3 季度 “1.2”项下6个PT检索词检索出与肝衰竭相关的ADE报
的数据，检索出 39 个季度期间年龄小于 18 岁人群的 告1 412份。经去重等筛选后，得到与目标ADE相关的
ADE 报告，剔除重复数据，并采用 MedexUIMA 1.3.7 系 药物248种、ADE报告1 398份，其中判定为有效信号的
统对数据表的药物名称进行标准化。 相关药物60种、ADE报告1 051份。

中国药房 2023年第34卷第17期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 17 · 2145 ·