Page 103 - 《中国药房》2023年17期

表1 患儿主要血细胞检查结果 7～15 天，停药后 1～3 d 内可自行消退 [14―15] 。本例患儿
WBC/ NEUT/ PLT/ HGB/ RBC/ 在使用万古霉素第 15 天时出现发热，停用万古霉素后
日期
（10 个/L） （10 个/L） （10 个/L） （g/L） （10 个/L） 24 h内体温恢复正常，与文献报道一致。患儿停用万古
12
9
9
9
2022-04-29（用药前1天） 6.15 3.51 367 134.5 4.81
2022-05-10（用药第11天） 4.57 2.76 235 126.0 4.59 霉素后 24 h 内复查血常规，血细胞计数即有回升趋势，
2022-05-16（6：00）（用药第17天） 1.23 0.40 100 112.0 4.14 停药第 4 天血常规基本恢复正常，说明万古霉素与该
2022-05-16（12：00）（停药第1天） 1.34 0.49 115 115.0 4.39 ADR的出现和消失符合时间相关性。根据我国ADR因
2022-05-19（停药第4天） 3.46 1.50 162 122.0 4.50 [16]
2022-07-12（停药第58天） 7.59 4.86 239 156.0 5.25 果关系判定标准 ，将万古霉素与该ADR的关联性判定
[17]
注：表中“药”指万古霉素。 为“很可能”。根据Naranjo评分法 判定该ADR与药物有
2 分析与讨论 关的因果关系，得分为7分（表2），提示为“很可能”有关。
2.1 万古霉素与全血细胞减少伴发热的关联性评价 2.2 万古霉素致全血细胞减少症合并迟发型药物热的
全血细胞减少一般指外周血中白细胞、血小板及血 可能机制
[9]
红蛋白（红细胞）水平均低于正常值 。儿童全血细胞减 万古霉素引起的迟发型药物热合并白细胞及中性
少症在临床较常见，常见诱因为再生障碍性贫血、急性 粒细胞减少近年来逐渐有报道 [18―20] ，较多学者认为万古
[19]
[10]
白血病等疾病以及病毒或细菌严重感染等 。在儿童 霉素导致的药物热是免疫介导的超敏反应 ，即万古霉
感染性疾病的治疗过程中，万古霉素引起的迟发型药物 素与抗体结合形成免疫复合物，刺激粒细胞释放内源性
[2]
热合并全血细胞减少症与感染加重导致的发热、血细胞 致热因子，从而导致机体发热 。较多证据支持万古霉
减少较难区分。本例患儿在输注万古霉素第11天时，与 素引起的血小板减少是由于免疫介导的半抗原抗体形
[3]
用药前相比，WBC、NEUT、PLT 及 HGB 均有所下降；用 成 ，即万古霉素在体内作为半抗原与血小板膜上的膜
药第17天时，与用药前相比，WBC、NEUT、PLT、HGB分 糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb或GP Ⅲa结合形成免疫复
别下降约 80%、89%、73%、17%，其中 NEUT 下降最严 合物，刺激机体生成万古霉素依赖性血小板抗体，该抗
重。停药后骨髓、血液及关节穿刺液的细菌培养结果为 体与抗原结合发生免疫反应，进而导致血小板结构破坏
阴性，排除了感染加重的可能。骨髓涂片结果排除了再 与功能丧失，最终引起血小板数量骤减 [21―23] 。全血细胞
生障碍性贫血、急性白血病等血液系统疾病。之前使用 减少症是万古霉素较罕见的ADR，近年来国内外仅有5
的头孢西丁、阿米卡星等抗生素间隔时间较长，基本可 例报道 [4―8] ，多为成年人，机制尚不明确，主流假说主要
以排除这些药物引起的 ADR。查阅鹿瓜多肽说明书及 有直接的骨髓抑制和免疫介导机制 [6―7] 。一些患者在骨
文献均未显示其可致血细胞减少 [11―12] 。本例患儿发热 髓活检时发现了粒细胞增生及发育不良，提示万古霉素
时身体及精神状态良好，且停用万古霉素后，在未给予 可能有直接的骨髓抑制作用 [4―5] 。2020 年文献报道 1 例
其他抗感染治疗的情况下，体温在 24 h 内恢复正常，排 16 个月大的骨髓炎患儿在输注万古霉素 2 周时出现全
除了感染加重导致的发热。另外，鹿瓜多肽说明书及文 血细胞减少，停药后其血细胞计数迅速恢复，较符合免
[7]
献报道显示其可致药物热 ，但患儿出现发热至体温恢 疫介导机制 。该患儿出现全血细胞减少后进行了骨髓
[11]
复正常的过程中并未停用该药，可排除鹿瓜多肽引起药 活检，骨髓涂片结果正常，且在未给予其他药物干预的
物热的可能。 情况下，停药24 h内全血细胞水平即有所回升，停药第4
万古霉素说明书显示其 ADR 可能有发热（发生率 天基本恢复正常，此现象也更倾向于免疫介导机制。综
0.1%～2%）、多种血细胞减少（发生率＜0.1%）；且万古 上，万古霉素导致的迟发型药物热与全血细胞减少症可
霉素所致药物热 [2，13] 和全血细胞减少症 [5―8] 均有文献报 能是单一机制也可能是复杂的多机制并存，具体尚待进
道。文献指出，万古霉素引起的药物热多发生在用药第 一步研究。
表2 万古霉素引起患儿全血细胞减少症合并迟发型药物热的Naranjo评估结果
问题分值 患者评分情况
相关问题
是 否 未知 得分 得分理由
1. 以前有类似的报道吗？ +1 0 0 +1 说明书及以往文献均有提及类似ADR
2. ADR是否使用可疑药物后发生的？ +2 －1 0 +2 该ADR是在使用万古霉素后发生的
3. ADR是否在停药或应用拮抗剂后得到缓解？ +1 0 0 +1 该ADR在停用万古霉素后1～3 d内缓解
4. ADR是否在再次使用可疑药物后重复出现？ +2 －1 0 0 患者停药后未再次用药
5. 是否存在其他原因引起该ADR? －1 +2 0 +2 未查到鹿瓜多肽引发全血细胞减少症的报道，且患儿检查检验结果排除感染加重及血液系统疾病
6. 该ADR是否在应用安慰剂后重复出现？ －1 +1 0 0 患者未使用安慰剂
7. 药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度？ +1 0 0 0 血药浓度未达到毒性浓度
8. 随剂量增加（或减少）ADR是否加重（或减轻）？ +1 0 0 0 未测定
9. 患者是否曾暴露于该药或同类药出现类似反应？ +1 0 0 0 未知
10. 是否存在任何客观证据证实该反应？ +1 0 0 +1 患者血常规及体温监测值可证实该反应
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中国药房 2023年第34卷第17期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 17 · 2141 ·