Page 59 - 《中国药房》2023年16期

cerebroside injection， the activities of CYP2B6， CYP2C8 and CYP2C19 in human liver microsomes had no significant change， and
IC50 could not be fitted； IC50 of CYP1A2， CYP2C9， CYP2D6 and CYP3A4 were 419.90%， 97.78%， 176.00%， 19.42%，
respectively. After the treatment of 0.05%-10% Compound troxerutin and poreine cerebroside injection， the average induction
multiple of CYP3A4 mRNA in human primary hepatocytes （No. MHK） was 4.88 （and the average induction multiples of 2
concentration points were higher than 2）. After the treatment of Compound troxerutin and poreine cerebroside injection， AUC0－t and
AUC0－∞ of CYP2C8， CYP2C9 and CYP2C19 substrates were increased significantly， CL of CYP2C8 and CYP2C19 substrates were
decreased significantly， while t1/2 of CYP2C9 substrate was prolonged significantly （P＜0.05）. CONCLUSIONS Compound
troxerutin and poreine cerebroside injection has no obvious inhibitory effect on CYP1A2， CYP2B6， CYP2C8， CYP2C9，
CYP2C19， CYP2D6 and CYP3A4 in human liver microsomes in vitro， but can induce the mRNA expression of CYP3A4 in human
primary hepatocytes in vitro， and can inhibit the activities of CYP2C8， CYP2C9 and CYP2C19 in rats in vivo.
KEYWORDS Compound troxerutin and poreine cerebroside injection； cytochrome P450； enzyme inhibition； enzyme induction；
drug interaction

随着中西医结合研究的不断深入，中西药联用日益 液与其他药物的安全、有效联用提供依据。
普遍，而二者相互作用引起的不良事件风险日益受到学 1 材料
者关注。细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP450）酶 1.1 主要仪器
是体内参与药物及其他外源性物质代谢的主要肝药酶 本研究所用主要仪器包括Waters AQUITY UPLC型
系，其多个重要亚型参与了约 90% 的药物代谢，如 超高效液相色谱仪（美国Waters公司）、AB QTRAP 5500
CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、 型质谱仪（美国 AB 公司）、Rotor-Gene Q 型荧光定量
CYP3A4 分别承担 8.9%、7.2%、4.7%、12.8%、6.8%、20.0%、 PCR 仪（德国 QIAGEN 公司）、Centrifuge 5430R 型高速
30.2% 的药物代谢 。CYP450 酶表达和功能的改变常 离心机（德国Eppendorf公司）等。
[1]
会引起药物药动学参数的变化，故抑制或诱导该酶活性
1.2 主要药品与试剂
是影响药物代谢性相互作用的主要靶点。
复方曲肽注射液[批号 210409，规格 2 mL∶80 mg 曲
复方曲肽注射液由曲克芦丁和猪脑提取物组成，可
克芦丁、1.0 mg总氮、0.6 mg单唾液酸四己糖神经节苷脂
用于急慢性脑血管疾病及其所致相关功能障碍的临床
（GM1）]购自吉林天成制药有限公司；还原型烟酰胺腺
治疗。研究指出，该药可抑制血小板聚集，增加脑血流
嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸（nicotinamide adenine dinucleotide
量，调整和改善神经细胞代谢，对缺氧脑组织具有保护
phosphate，NADPH；批号 SLCK5429，纯度≥97%）购自
作用 [2―3] 。临床实践表明，复方曲肽注射液和常规西药
美 国 Sigma 公 司 ；磷 酸 二 氢 钾（批 号 Q18D028，纯 度
（如依达拉奉）联用可明显改善急性脑梗死患者的临床
98%）、磷酸氢二钾（批号W05E036，纯度99%）均购自阿
疗效，提高其生活质量 [4―5] 。但目前复方曲肽注射液与
法埃莎（中国）化学有限公司；总 RNA 提取试剂盒（货
脑血管疾病常用药物（如经CYP2C19代谢的氯吡格雷、
号 DP430）、cDNA 第 一 链 合 成 试 剂 盒（货 号 KR116-
CYP2C9底物华法林、CYP3A4底物阿托伐他汀等）联用
02）、荧光定量 PCR 试剂盒（货号 FP206-02）均购自天根
的代谢性相互作用研究有限，可能存在用药安全隐患。
生化科技（北京）有限公司；甲醇、乙腈、甲酸均为色谱
美国 FDA 发布的《药物相互作用研究指导原则
[6]
（2020）》 、我国国家药品监督管理局药品审评中心发布 纯，水为蒸馏水。所用主要 CYP450 酶底物、抑制剂、诱
的《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》 和国际人 导剂、阴性对照、代谢产物及内标对照品的相关信息
[7]
用药品技术要求国际协调理事会（International Council 见表1。
for Harmonisation of Technical Requirements for Pharma‐ 1.3 微粒体、细胞与动物
ceutical for Human Use，ICH）出台的《M12：药物相互作 人肝微粒体（批号 SDL，质量浓度 24 mg/mL）、人原
用研究（草案）》 均指出，研究者需评估由 CYP450 酶介 代肝细胞（批号 HVN、QBU、MHK）及配套肝细胞培养
[8]
导的药物潜在相互作用。根据上述指导原则，本研究拟 液、贴壁培养液均购自美国BioIVT公司。健康SPF级雄
采用Cocktail探针药物法和实时荧光定量聚合酶链式反 性SD大鼠，体重200～250 g，由北京华阜康生物科技股
应（PCR）法评估复方曲肽注射液对人肝微粒体、人原代 份有限公司提供[动物生产许可证号 SCXK（京）2019-
肝细胞中主要CYP450酶的体外抑制、诱导作用，以及对 0008]。实验方案经所在单位实验动物伦理委员会批准
大鼠体内 CYP450 酶活性的影响，旨在为复方曲肽注射 （编号为IRM-DWLL-2022209）。

中国药房 2023年第34卷第16期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 16 · 1973 ·