Page 63 - 《中国药房》2023年16期

表5 茶碱等探针底物的主要药动学参数（x±s，n＝6）
探针底物 组别 t 1/2/h c max/（ng/mL） AUC 0－t/（ng·h/mL） AUC 0－∞/（ng·h/mL） CL/（L·h/kg）
茶碱 对照组 2.55±0.67 9 111.67±957.00 50 023.60±7 667.61 50 845.81±7 459.56 48.13±6.39
实验组 2.43±0.29 9 918.33±1 223.03 51 071.19±7 101.07 51 147.68±7 100.81 47.67±5.38
安非他酮 对照组 0.64±0.17 28.58±5.79 21.66±4.68 23.54±5.00 26 891.12±6 654.04
实验组 0.75±0.19 29.25±9.73 25.90±7.50 28.45±7.23 22 341.83±5 012.39
瑞格列奈 对照组 5.30±2.05 483.83±78.74 977.91±259.28 1 012.66±252.49 318.71±93.04
实验组 4.32±0.84 604.33±108.40 2 514.17±267.51 a 2 556.27±268.25 a 118.69±12.76 a
甲苯磺丁脲 对照组 7.25±0.81 4 158.33±792.24 44 986.32±8 513.40 50 614.62±10 466.30 6.27±1.68
实验组 8.43±0.73 a 5 663.33±1 578.41 64 489.15±16 352.47 a 75 293.43±19 503.52 a 4.26±1.12
奥美拉唑 对照组 2.53±2.52 1 256.67±171.63 748.66±170.46 754.32±168.68 4 192.13±968.24
实验组 1.76±2.36 1 406.67±407.50 1 059.63±245.23 a 1 075.24±249.21 a 2 944.96±680.87 a
美托洛尔 对照组 0.75±0.18 705.17±176.97 716.04±323.13 720.01±322.95 4 875.58±1 711.02
实验组 2.71±0.35 539.83±150.63 589.34±129.15 594.44±129.70 5 248.29±938.85
咪达唑仑 对照组 1.42±0.72 296.17±105.77 290.96±147.05 296.26±147.28 11 313.96±7 064.30
实验组 0.66±0.12 241.68±129.78 254.63±87.16 267.79±84.78 10 715.67±5 841.55
a：与对照组比较，P＜0.05。
14 000 对照组 40 对照组 800 对照组 8 000 对照组
12 000 实验组 30 实验组 600 实验组 6 000 实验组
10 000
（ ng/mL ） 8 000 （ ng/mL ） 20 （ ng/mL ） 400 （ ng/mL ） 4 000
6 000
c/ 4 000 c/ 10 c/ 200 c/ 2 000
2 000
0 0 0 0
0 5 10 15 20 25 0 1 2 3 4 5 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
t/h t/h t/h t/h
A.茶碱 B.安非他酮 C.瑞格列奈 D.甲苯磺丁脲
1 600 对照组 800 对照组 600 对照组
实验组 600 实验组 实验组
1 200
（ ng/mL ） 800 （ ng/mL ） 400 （ ng/mL ） 400
c/ c/ c/ 200
400 200
0 0 0
0 2 4 6 0 1 2 3 4 5 6 7 0 2 4 6 8
t/h t/h t/h
E.奥美拉唑 F.美托洛尔 G.咪达唑仑
图2 茶碱等探针底物的药-时曲线（x±s，n＝6）

4 讨论 载体 。因此，本研究依据药物相互作用指导原则 [6―7] ，
[6]
体外抑制实验是以阴性抑制剂为参照，通过在人肝 采用实时荧光定量 PCR 法测定复方曲肽注射液对人原
微粒体中共孵育探针底物和不同体积分数的复方曲肽 代肝细胞中CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4的诱导作用，结

注射液，再通过抑制曲线的非线性拟合得到 IC50值。结 果 显 示 ，10% 的 复 方 曲 肽 注 射 液 对 人 原 代 肝 细 胞
果显示，复方曲肽注射液对人肝微粒体中 CYP1A2、 CYP3A4 mRNA表达的诱导作用为空白对照的4.88倍，
CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4 的 IC50 分 别 为 419.90%、 且有浓度依赖趋势，表明该药对人原代肝细胞 CYP3A4
97.78%、176.00%、19.42%。复方曲肽注射液的临床用法 有潜在的诱导作用，当与 CYP3A4 底物联用时，可能会
用量为静脉滴注10 mL/d，而标准成人的循环血量为4～ 影响后者的体内过程，临床应予以关注。本实验选择代
5 L，故在此剂量下的最大血药浓度为0.25%。该药对上 谢酶mRNA的表达水平作为代谢酶诱导的评价终点，是
述酶的 IC50均显著超过 0.25%，表明复方曲肽注射液在 考虑与评价酶活性相比，测定代谢酶mRNA的相对表达
临床常用剂量范围内，与上述酶底物联用时发生相互作 量更加敏感，可有助于降低 CYP450 酶诱导实验假阴性
用的可能性较小。由于中药成分复杂，故不能像分子量 的概率。
明确的单体化合物以摩尔单位来表示 IC50；考虑到中药 在体外实验基础上，本研究采用 Cocktail 探针药物

注射剂直接注射入血，可准确计算出其在血液中的体积 法在大鼠体内进一步验证药物对酶的影响。Cocktail探
分数 [10，14] ，故本研究以体积分数来表示IC50值。 针药物法已成熟应用于药物对不同CYP450酶活性影响
原代肝细胞已被广泛用于预测药物对CYP450酶的 的研究，具有准确、经济、高通量的特点 [15―16] 。体内实验
潜在诱导作用，并被美国FDA批准为该领域研究的有效 结果表明，复方曲肽注射液以临床等效剂量连续给药

中国药房 2023年第34卷第16期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 16 · 1977 ·