Page 98 - 《中国药房》2023年14期
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不成立。Garfield 等 利用 GEE 广义估计方程分析发 模型下Meta分析合并效应量发生显著改变，隐性模型结
现，艾司西酞普兰致口干发生率与 LA的低表达显著相 果未改变，提示本研究所得结果整体稳定，可靠性尚可。
关，性欲减退与LA的高表达显著相关（P＜0.05）。 以SLC6A4基因HTTLPR多态性的治愈率为指标进行敏
2.3.3 CYP2C19基因多态性 感性分析，结果显示，逐一剔除文献后结果未发生改变，
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安治国 研究显示，与 CYP2C19*1*1 野生型比较， 提示本研究所得结果稳健。以 SLC6A4 基因 HTTLPR
突变型（CYP2C19*1*2/CYP2C19*1*3/CYP2C19*2*3）患 rs25531 多态性的有效率为指标进行敏感性分析，结果
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者使用艾司西酞普兰治疗2周的有效率更高（P＜0.05）， 显示，剔除Hu等 研究后，显性模型下Meta分析合并效
副 反 应 量 表 评 分 更 高（P＜0.05）。 Jin 等 [22] 发 现 ， 应量发生显著改变，提示本研究所得结果整体稳健性
CYP2C19*2/*3携带者体内艾司西酞普兰清除显著减慢 欠佳。
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（P＜0.005）。Uckun 等 研究表明，与 CYP2C19*1*1 比 3 讨论
较，CYP2C19*1*2/CYP2C19*2*2 患者体内去甲基西酞 西酞普兰/艾司西酞普兰均为高 SSRIs，5-HT 转运
普兰浓度显著降低，西酞普兰/去甲基西酞普兰浓度比值 体是大脑中对 5-HT 起重要调节作用的蛋白质，可介导
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显著升高（P＜0.05）。何欠欠 研究发现，CYP2C19 慢 5-HT从突触到突触前神经元的转运。5-HT转运体膜蛋
代谢与西酞普兰治疗第4、8周时的汉密尔顿焦虑量表及 白由SLC6A4基因编码，而SLC6A4基因中HTTLPR是研
惊恐障碍严重程度量表减分率升高均显著相关（P＜ 究最多的多态性位点，包含L、S两种等位基因，L等位基
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0.05）。CYP2C19慢代谢型与艾司西酞普兰血药浓度升 因转运能力高于 S 。本研究中，LL 基因型患者对西酞
高显著相关（P＝0.008），超快代谢型与艾司西酞普兰血 普兰/艾司西酞普兰的应答增加、有效率升高均相关，与
药浓度降低显著相关（P＝0.000 1） ，但 CYP2C19 基因 治愈率及不良反应发生率均无显著相关性。亚组分析
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多态性不能预测总体不良反应负担，艾司西酞普兰血药 结果显示，LL基因型与白种人、使用艾司西酞普兰患者
浓度与个别不良反应如口干、头晕、腹泻等发生率显著 的有效率升高均显著相关。HTTLPR 等位基因在不同
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相关（P＜0.001） 。 人种间的分布频率不同，L等位基因在亚洲人中分布频
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2.3.4 其他基因多态性 率很低，但在白种人中较高 ，因L等位基因转运能力更
其他基因多态性与西酞普兰/艾司西酞普兰临床治 强，这可以部分解释不同研究间结局的差异。
疗结局的相关性结果见表4。 rs25531单核苷酸位于HTTLPR L等位基因里，包含
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表4 其他基因多态性与西酞普兰/艾司西酞普兰临床 LA、LG两种等位基因，LG被认为与S转运能力相当 。本
治疗结局的相关性结果 研究中，HTTLPR rs25531 多态性与西酞普兰/艾司西酞
纳入研究数 基因/位点 相关性结果 普兰的有效性无显著相关性，但LA高表达与使用西酞普
2 [17，20] HTR1A rs6295 G等位基因与西酞普兰治疗12周时的有效率降低显著相关， 兰患者的不良反应发生率降低显著相关。
CC基因型与腹泻风险升高显著相关
2 [18，20] HTR2A rs6311 G等位基因与恶心呕吐发生风险升高显著相关，A等位基因与 西酞普兰/艾司西酞普兰吸收进入人体后在肝脏经
性欲减退显著相关 去甲基化和去二甲基化代谢，该过程主要由细胞色素
1 [27] CYP1A2 rs2069521，rs2069526， 快代谢型与艾司西酞普兰初始治疗后患者不良反应发生率升 P450（cytochrome P450，CYP）2C19 酶代谢，CYP3A4 和
rs464642，rs464642 高显著相关
4 [28―31] BDNF rs6265 rs6265多态性与西酞普兰/艾司西酞普兰有效率及治愈率无显 CYP2D6 也可能起到部分作用。CYP2C19 基因多态性
著相关性 与西酞普兰/艾司西酞普兰体内代谢及毒性相关，证据级
1 [32] FKBP5 rs4713916 A等位基因与西酞普兰治疗4周后皮质醇分泌减少显著相关 [2]
1 [33] FKBP5 rs4713916 A等位基因与西酞普兰治疗后治愈率升高显著相关 别为 1A 。本研究中，相对于快代谢型（CYP2C19*1*1）
1 [34] ABCB1 rs10245483 G等位基因与艾司西酞普兰治疗后有效率升高、不良反应发生 患 者 ，中 间 代 谢 型（CYP2C19*1*2/*1*3）和 慢 代 谢 型
率降低均显著相关
1 [35] MRP1 c.4002G9A，c.5462T9A A等位基因与西酞普兰治疗后治愈率升高、不良反应发生率降 （CYP2C19*2*2/*3*3/*2*3）患者对西酞普兰/艾司西酞
低均显著相关 普兰的清除率下降，血药浓度显著升高，症状显著改善，
1 [36] DTNBP1 rs760761 T等位基因与西酞普兰治疗4周时的有效率升高显著相关 但耐受性降低，口干、头晕、腹泻等不良反应发生率升
1 [37] COMT rs4680 rs4680多态性与艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑有效性无显著
相关性 高。对于慢代谢型患者，《临床药物基因组学应用联盟
1 [38] NPSR1 rs324981 rs324981多态性与艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑有效性无显 关于CYP2D6和CYP2C19基因型与选择性5-HT再摄取
著相关性
抑制剂剂量指南》建议，将西酞普兰推荐的起始剂量降
2.4 敏感性分析 低 50% 并 逐 步 调 整 剂 量 至 起 效 ，或 考 虑 换 为 不 以
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以SLC6A4基因HTTLPR多态性的有效率为指标进 CYP2C19代谢为主的药物 。
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行敏感性分析，结果显示，剔除Mandal等 研究后，显性 尽管5-HT转运体是西酞普兰/艾司西酞普兰作用的
· 1752 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 14 中国药房 2023年第34卷第14期
