Page 130 - 《中国药房》2023年14期
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其氧化应激反应增强，细胞活力下降了 95%。CD44 是                        藤红素构成脂质体纳米粒，该药物早期在近红外光光热
          一种与肿瘤发生和转移有关的黏附分子，在三阴性乳腺                            触发下可快速释放丹参酮ⅡA磺酸钠，改善肿瘤微环境，
          癌和HER2阳性乳腺癌细胞中均呈高表达，而壳寡糖、壳                          并在改善后的肿瘤微环境中释放雷公藤红素用于抑制
          聚糖、HA等非免疫原性多糖可靶向CD44过表达的乳腺                          肿瘤相关成纤维细胞的增殖，从而加强了对人乳腺癌
          癌细胞，用上述多糖修饰的纳米粒，不仅可以改善药物                            MCF-7 细胞的杀伤效果，使得细胞凋亡率高达 61.28%。
          的生理稳定性、延长血液循环时间，还可以增强纳米光                            Shin 等 基于叶酸（folic acid，FA）共轭 PPY 修饰聚（N-
                                                                    [49]
          疗剂的靶向性      [38―39] 。如，有学者用壳聚糖修饰载药空心                异 丙 基 丙 烯 酰 胺 ）[poly（N-isopropylacrylamide），
          mSiO2纳米颗粒的表面，或将壳寡糖涂覆在由 HPPH 和                       PNIPAM]构成 PNIPAM‑PPY‑FA 载药纳米粒子，在 808
          前药TH302构成的双分子层脂质体的表面，经近红外光                          nm 近红外光照射下可通过 PTT 效应调节肿瘤微环境，
          照射后二者均增加了癌细胞对药物的吸收利用，延长了                            使得乳腺癌MDA-MB-231细胞存活率降低至24%。
                                           [41]
          乳腺癌小鼠的生存时间          [12，40] 。Zheng等 使用HA修饰载             除利用外部光热效应调节肿瘤微环境外，还可利用
          药脂质体（nanostructured lipid carriers，NLC）后又在其内        内源性的酸响应、缺氧响应、ROS 响应及热响应促进药
          部包载 Au 纳米粒和 DOX，构成 HA-Au-DOX-NLCs，该                 物靶向释放并增加 T 细胞浸润，进而杀伤癌细胞。如
                                                                    [50]
          药物经808 nm光照射可用于PTT联合化疗靶向杀伤乳                         Mao 等 使用苯硼酯搭载 CD39/CD73 异核苷酸酶抑制
                                          [42]
          腺癌 MDA-MB-231 细胞。Zhuang 等 以巯基透明质酸                   剂（ARL67156）构建的纳米粒，在近红外光刺激下可使
         （hyaluronic acid -thiol，HA-SH）修饰 PDA 水凝胶，负载          肿瘤微环境产生 ROS 响应、逆转纳米粒电荷、响应性释
          DOX 和免疫佐剂 CpG 寡脱氧核苷酸（CpG oligonucleo-               放 ARL67156 阻止三磷酸腺苷转化为腺苷，进而诱导免
          tide，CPG-ODN）构成 CPG@DOX@PDA-Gel，该药物在                疫原性细胞死亡，并通过恢复 T 细胞的增殖反应逆转
          780 nm光的照射下可使原位癌细胞快速死亡，并能抑制                         PDT引起的免疫抑制。Li等 构建了一种外层由FA和
                                                                                      [51]
          远处癌细胞转移增殖。此外，还有学者研究出了可同时                            精氨酰-甘氨酸-天冬氨酸环肽修饰的脂质层、内核为涂
          靶向HER2和CD44的纳米材料，如将紫杉醇（paclitaxel，                  覆表柔比星（epirubicin，EPI）的PDA杂化纳米粒（E/PCF-
          PTX）载入由 HA 和近红外Ⅱ区光热剂 IR1048 构成的纳                    NPs），并借助肿瘤酸性微环境质子化特点使E/PCF-NPs
          米载体中，并在载体表面共价结合曲妥珠单抗（商品名                            实现了酸响应性释放，结果显示，在pH 5的条件下，该纳
          赫赛汀，Her）构成Her-HINP/PTX纳米粒，该纳米粒被乳                    米粒中 EPI 的 72 h 内累计释放率达 50.3%，是中性条件
          腺癌细胞内吞后，其中负载的药物会与 CD44 和 HER2                       下的 33.9 倍，从而实现了药物在肿瘤部位的有效蓄积。
                                                    [14]
                                                                      [11]
          受体结合从而发挥化疗和PDT/PTT协同杀伤能力 。                          Howaili 等 将 PNIPAM 与硫化壳聚糖聚合并包裹姜黄
              还有研究通过抑制乳腺癌细胞中过表达的组蛋白                           素，构成酸、热双响应的等离子体纳米凝胶，能在37 ℃、
          去乙酰化酶，整体靶向癌细胞，增加细胞对药物的敏感                            pH 5.5 时表现出缓释性能，48 h 后其累计释放率可达
                                         [43]
          性，抑制癌细胞生长，诱导其凋亡 。也有学者利用                             75%。可以看出，上述高特异性响应和低免疫原性的多
          DNA 及蛋白靶向杀伤乳腺癌细胞（如利用核苷 AS1411                       功能光疗剂在乳腺癌的相关研究中均显示出了较好的
          适配体靶向细胞核仁素、作用于己糖激酶2靶向细胞线                            抗肿瘤效果。
          粒体等   [44―45] ）的纳米材料，靶向杀伤乳腺癌细胞。                     3.3 改善光疗剂的生物相容性
          3.2.3 靶向肿瘤微环境                                           在生物医学领域中，生物相容性是生物对非活性材
              肿瘤微环境中的免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、                         料产生反应的重要指标，纳米材料良好的生物相容性和
          肿瘤血管系统及细胞外基质等物质，能够产生生长因                             生物安全性则是光疗剂进一步应用的先决条件。低毒
          子、趋化因子和基质降解酶等产物，使得癌细胞出现免                            的外源和内源有机纳米颗粒在生理条件下可降低其他
          疫抑制和免疫逃逸现象，促进癌细胞增殖。光疗剂可通                            成分的干扰，具有更高的稳定性和生物安全性。常见的
          过外部近红外光光热催化改变肿瘤微环境或内部缺氧                             主要有类生物内源性的仿生材料及内源性物质。
          响应、ROS 响应、酸响应、磁响应等特异性响应，达到抗                         3.3.1 仿生材料
                [46]
          癌目的 。其中，金属纳米粒因比表面积大、易于改性                                壳聚糖、PEG等有机材料在生物体内具备良好的兼
          等特点广泛应用于光疗剂的构建，但由于其易积聚在                             容性，可缓解药物在机体内不稳定、溶解度低、代谢快等
          肾、肝、肺、脾等器官中对器官造成损伤，故限制了临床                           情况，因此基于该类材料优势搭建的仿生纳米粒能够促
                  [47]
          应用范围 。因此，可考虑在保持金属纳米药物生物惰                            进药物进入细胞并降低药物的细胞毒性，实现药物在生
          性的基础上通过适当的表面涂层修饰（如功能化、聚合                            物体内的有效蓄积，延长作用时间，提高生物利用度。
                                                                           [11]
          物基质），增加药物的生物相容性、减少非必要积聚。例                           例如，Howaili等 使用壳聚糖修饰的一种纳米凝胶颗粒
                  [48]
          如，Qin等 在脂质体表面锚定金纳米棒，在脂质体的亲                          通过 PTT 效应杀伤人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞，实现
          水性空间和脂双层中分别负载丹参酮ⅡA磺酸钠和雷公                            了低毒、高生物相容性，并延长了药物蓄积的时长。作


          · 1784 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 14                            中国药房  2023年第34卷第14期
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