Page 135 - 《中国药房》2023年14期
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[8]
          全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使                           1 030、762 ng·h/mL 。NSCLC患者单次口服给药后，伏
          用及其开展后续研究提供参考。                                     美替尼的中位达峰时间为 4 h，血浆消除半衰期约为 56
          1 伏美替尼的作用机制                                        h；而 AST5902 的中位达峰时间为 7～10 h，血浆消除半
                                                                         [8]
              EGFR 基因突变是中国 NSCLC 患者的常见突变类                    衰期约为 82 h 。与空腹给药相比，高脂高热饮食后服
          型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR                        药，伏美替尼的 cmax升高约 53%，AUC 增加约 32%，达峰
          信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡                          时间无明显改变；而 AST5902 的 cmax降低约 20%，AUC
                                                                                         [8]
          抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生                           降低约 8%，达峰时间提前约 2 h 。伏美替尼在人体内
          长 。EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿                      清除的主要途径是通过粪便中的胆汁排泄原型药物及
            [7]
                                                                            [9]
                                                                                     [10]
          瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的                          代谢产物完成的 。Zhu 等 研究了利福平[细胞色素
          第三代 EGFR-TKI。如图 1 所示，伏美替尼的结构式与                     P450（cytochrome P450，CYP）3A4强诱导剂]对伏美替尼
          目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构                        和AST5902在健康志愿者体内药代动力学的影响，发现
          式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修                           利福平对伏美替尼及 AST5902 的药代动力学有显著影

          饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可                           响，在伏美替尼治疗过程中应避免联合使用CYP3A4强
                                                                             [11]
          与 ATP 结合区域中由 L792 和 M793 等残基组成的疏水                  诱导剂。Heng 等 评估了伊曲康唑（CYP3A4 强抑制
          口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和                          剂）对伏美替尼药代动力学的影响，发现80 mg/d伏美替
          激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制                           尼联用 400 mg/d 伊曲康唑可使伏美替尼及 AST5902 的
          了非选择性代谢物的形成。伏美替尼在人体中的主要                            总暴露量有一定程度的增加，但仍在安全耐受范围内。
          活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢                       3 伏美替尼的临床疗效及安全性研究
          产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择                            3.1 ⅠⅠ期临床试验
          性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与 EGFR                             伏美替尼治疗我国 EGFR T790M 耐药突变晚期
                                                                                      [8]
          结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选                          NSCLC患者的Ⅰ期临床试验 结果显示，在剂量递增期
          择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生                         试验（NCT02973763）中，共有14例患者接受了伏美替尼
          型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作                          的治疗，给药剂量为20、40、80、160、240 mg/d，伏美替尼
                           [8]
          用发生，提高安全性 。                                        从20 mg/d递增至240 mg/d均未出现剂量限制性毒性事
                                                             件，也未达到最大耐受剂量，安全性良好；在剂量扩展期
                     N                         N
                                                             试验（NCT03127449）中，共有116例患者，每天接受1次
                       N                         N           伏美替尼治疗，由于治疗相关的不良事件而导致剂量降
                 CF 3
                     N    H                         H
                          N                         N        低的4名患者中有3名来自160 mg和240 mg剂量组，根
                  O                        O
                 N         O               N        O        据总生存期、无进展生存期（progression-free survival，
                     N                        NH
                      H
                  N                        N                 PFS）和疾病控制率（disease control rate，DCR）数据可
                                                             知，80 mg 及以上剂量组比 40 mg 剂量组的作用时间更
               N                         N
                                                             长，但高于80 mg剂量组无法进一步显著提高NSCLC患
                 A.伏美替尼                   B.奥希替尼             者的抗肿瘤活性。基于伏美替尼长期治疗的益处和风
                图1 伏美替尼和奥希替尼的化学结构式
                                                             险评估，后续Ⅱ和Ⅲ期临床试验选择80 mg作为日剂量，
          2 伏美替尼的药代动力学                                       以最大限度地提升患者的治疗效益并将安全风险降到
              伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学                      最低。
          数据来自多项临床试验。NSCLC 患者在 20～240 mg/d                   3.2 ⅡⅡ期临床试验

          剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，                    基于Ⅰ期临床试验的良好结果，伏美替尼治疗我国
          cmax ）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例         EGFR T790M 耐药突变晚期 NSCLC 患者的Ⅱ期临床试
                                                                             [12]
          略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的cmax和AUC                     验（NCT03452592） 结果显示，在疗效方面，220例患者
                                            [8]
          增加比例则近似于给药剂量的增加比例 。当给药剂量                           接受了伏美替尼80 mg/d的治疗，他们的中位PFS、客观
          为 80 mg/d，每天给药 1 次时，伏美替尼和 AST5902 分                缓解率（objective remission rate，ORR）和DCR分别为9.6
          别于 7 d 和 14 d 后基本达到稳态血药浓度，均值分别为                    个月、74.1%和93.6%，显示出良好的疗效；此外，对于纳


          中国药房  2023年第34卷第14期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 14    · 1789 ·
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