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和目标肿瘤组织，在肿瘤的早期诊断和后续治疗中均展                            能达到致死量，无法完全消除所有癌细胞，为后续乳腺
          现了巨大的发展潜力。但传统光疗剂存在光响应持续                             癌转移扩散留下隐患。此外，上述光疗剂还存在释放的
          时间短、效率低、靶向性差、生物相容性差等缺点。随着                           热能持续时间短、光热转换效率低、渗透度低、易造成皮
                                                                                          [9]
          纳米技术的发展，新型复合纳米光疗剂应运而生。基于                            肤烧伤、给患者带来疼痛等不足 。PDT 法中使用的光
          此，本文总结了近5年新型复合纳米光疗剂在乳腺癌治                            敏剂主要包括5-氨基乙酰丙酸、二氢卟吩e6（chlorin e6，
          疗领域的最新研究进展，现报道如下。                                   Ce6）、Photochlor（HPPH）、亚 甲 基 蓝（methylene  blue，
          1 光疗法的作用机制                                          MB）、酞菁等，但这些光敏剂在进入组织内部后，其内源
              光疗法包括光热疗法（photothermal therapy，PTT）             发色团的光散射和吸收会影响光敏剂的组织穿透效果，
          和光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）。由于光疗               使得上述光敏剂的应用局限于皮肤基底疾病等；加之这
          剂存在生物利用度低、药物消化吸收起效时间慢等问                             些光敏剂在组织内的稳定性、水溶性和靶向性差，且存
          题，因此多采用静脉注射的方法使其在患者体内积聚。                            在一定的光毒性，会造成肿瘤微环境缺氧，使得生成的
          其中，PTT 法利用光热剂在可见光（400～700 nm）或近                     ROS量少且存续时间短。
          红外光区域（700～1 700 nm）照射下能通过等离子体共                      3 新型光疗剂的设计和改进方向
          振或能量跃迁产生热量，从而在局部高热情况下诱导乳                                鉴于上述不足，近年来研究人员从改善光响应、靶
                                          [6]
          腺癌细胞蛋白变性致使细胞消融死亡 。而PDT法则利                           向性及提高生物相容性等方向对传统光疗剂进行了改
          用光敏剂能在特定波长的刺激下释放热能，进而将氧气                            进，并在此基础上实现了光疗剂的多功能创新                   [10―11] 。
                         1
          活化为单线性氧（O2 ）；或利用光敏剂在外来光源的作用                         3.1 改善光疗剂的光响应性能
          下可由基态转换为激发态，通过电子转移的方式与细胞                            3.1.1 修饰材料表面
          底物进行反应，与内源性氧生成活性氧（reactive oxygen                       纳米材料既可以用于药物递送，也可作为光疗剂直
                                                                                               [12]
          species，ROS）产物，如羟自由基（·OH）、O2、过氧化氢                   接杀伤肿瘤细胞或破坏肿瘤组织血管 。传统光疗剂
                                              1
         （H2O2 ）等，导致肿瘤细胞凋亡并对肿瘤微环境的血管造                         因缺少功能性化学基团，不能完全发挥 PTT/PDT 效应，
                                                    [7]
          成不可逆的破坏，从而达到抑制肿瘤生长的目的 。此                            而低价态纳米级金属离子本身具备良好的 PTT 效应以
          外，光疗剂还会诱导免疫原性细胞死亡并释放三磷酸腺                            及酶效应，可作为氧化剂还原内源性或外源性H2O2促使
          苷、高迁移率 B 族蛋白和钙网蛋白等信号分子，激活树                          强活性 ROS 的生成，常见的如 Ag、Au、Mn、Fe、Cu 等离
                                                                                                    [15]
          突状细胞并引起肿瘤微环境T细胞反应，为后续多种疗                            子构成的纳米金属化合物           [13―14] 。例如，Yin等 将金纳米
                              [8]
          法的协同作用提供条件 。光疗法的作用机制见图1。                            簇（AuNCs）嵌入介孔二氧化硅（mSiO2 ）中，并在表面涂
                                                              覆由二氧化锰（MnO2 ）和葡萄糖氧化酶组成的仿生混合
                                     Ⅰ区：700～900 nm
            可见光区：400～700 nm   近红外光                            纳米酶，制成了 AuNCs@mSiO2@MnO2响应式纳米酶。
                                     Ⅱ区：900～1 700 nm
                                                              经测试，在肿瘤酸性微环境中，该纳米酶经635 nm光照
                                                                    1
                                                              射后其 O2产率可达 74%，可使人乳腺癌 MDA-MB-435
           PTT作用机制            PDT作用机制Ⅰ           PDT作用机制Ⅱ
                                                              细胞活力降低至 4%。基于纳米金属酶的结构优势，Xu
                             3
                              O 2
                                                                [16]
                                    ROS                       等 将四氧化三铁（Fe3O4 ）和金属 Pt 均匀分散在碳壳中
                               1
                               O 2             － 1
              光敏剂              PTT作用机制        O 2 、O 2 、·OH、H 2 O 2  构成 MCPt 纳米酶，并在表面接枝 Ce6，结果显示，该物
                   温度＞50 ℃  杀伤
              光热剂                                             质较普通碳能够显著提高光热转换性能和 ROS 生成效
              癌细胞                                                                                [17]
                            能量                                率，表现出了良好的PTT/PDT性能。Li等 构建了由聚
              细胞底物          跃迁
                                                              己内酯（polycaprolactone，PCL）和聚乙二醇（polyethy-
              蛋白质
                                                              lene glycol，PEG）相互叠加成的多聚体囊泡，并在囊泡内
                       图1 光疗法的作用机制
                                                              部和疏水层中封装碳酸氢铵（NH4HCO3 ）、MnO2和 ICG，
          2 传统光疗剂的弊端                                          经 808 nm 近红外光照射后，NH4HCO3被激活产生 CO2，
              传统光疗剂虽在临床应用中取得了一定成效，然而                          进而破坏囊泡结构，释放MnO2、ICG，从而提高了乳腺癌
          仍存在一定的弊端。在 PTT 法中，由于传统光热剂[如                         细胞内的 ROS 水平，进而达到杀死乳腺癌细胞的目的。
                                                                              2+
          聚多巴胺（polydopamine，PDA），吲哚族 IR825、IR1048、            另有研究表明，Cu 与 PDA、Ce6、聚苯胺等光热剂交互
          吲哚菁绿（indocyanine green，ICG），金基、碳基、硅基和               掺杂，可改变光热剂的共轭结构、增强近红外光的消光
          黑磷（black phosphorus，BP）等单一纳米剂]触发的局部                 性能、提高PTT效应，还会通过催化局部H2O2生成·OH，
          高热不能分布在所有肿瘤区域（如流向大血管的血液会                            进一步增强乳腺癌细胞的氧化应激，提升 PDT 效应，实
          使 PTT 产生的热量迅速消散），导致肿瘤区域的热量不                         现PTT/PDT协同抗癌      [18―20] 。


          · 1782 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 14                            中国药房  2023年第34卷第14期
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