Page 101 - 《中国药房》2023年12期

送服哌柏西利胶囊受试制剂或参比制剂（125 mg，剂量 100 △ △ ● ● T（n＝24）
R（n＝24）
按药品说明书设置），其中空腹试验受试者于用药前一
80
晚 9 点统一进食，于次日早上 8 点左右开始服药，服药 4
h 后进食午餐；餐后试验受试者在用药前 30 min 开始进 60
食高脂肪、高热量餐，30 min内结束进餐，于开始进餐起 （ μg/mL ）
计30 min时服药。清洗期为14 d。 c/ 40
空腹、餐后试验生物样本采集时间相同，均为每周
20
期0 h（用药前1 h内）和用药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、15、24、48、72、96 h，每次取血约 3 mL。血样 0
置于真空抗凝采血管（抗凝剂为乙二胺四乙酸二钾）中， 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
t/h
经轻柔颠倒混匀 5～8 次，于 2～8 ℃下以 3 000 r/min 离 A.空腹试验
心 10 min，取上层血浆约 0.8 mL 置于待测冻存管中，其 △ △ ● ● T（n＝19）
R（n＝20）
80
余血浆置于备份冻存管中。全血离心和血浆分离均在
采样后2 h内完成，并转移至－90～－60 ℃冰箱中保存；
60
采用前文所述高效液相色谱-串联质谱法检测，以内标
法计算待测物含量。 （ μg/mL ） 40
2.6.3 生物等效性评价结果 空腹试验中，所有受试者 c/
均按要求完成试验；餐后试验中，1 例受试者提前退出 20
（第 2 周期未服用受试制剂）。采用非房室模型法以
SAS V9.4 软件计算受试者口服受试制剂和参比制剂后 0
哌柏西利的药动学参数，包括 cmax、tmax、AUC0－t、AUC0－∞、 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
t/h
t1/2。受试者空腹、餐后单次口服受试制剂和参比制剂 B.餐后试验
T：受试制剂；R：参比制剂
125 mg后哌柏西利的平均药-时曲线见图1，主要药动学
图1 受试者口服受试制剂和参比制剂后哌柏西利的平
参数见表1。
均药-时曲线（x±s）
将受试者口服受试制剂和参比制剂后哌柏西利的
主要药动学参数cmax、AUC0－t、AUC0－∞经对数转换后进行 表1 受试者口服受试制剂和参比制剂后哌柏西利的主
方差分析，采用（1－2α）置信区间法评价受试制剂与参 要药动学参数
比制剂是否具有生物等效性。若哌柏西利主要药动学 药动学参数 空腹试验 餐后试验
受试制剂（n＝24） 参比制剂（n＝24） 受试制剂（n＝19） 参比制剂（n＝20）
参数cmax、AUC0－t、AUC0－∞的几何均数比（geometric mean t max /h 5.00（3.00～9.00） 5.00（3.00～8.00） 5.00（5.00～13.00） 5.00（2.00～12.00）
a
ratio，GMR）的90%置信区间均在可接受范围（80.00%～ c max （x±s）/（ng/mL） 71.4±18.1 73.8±19.0 78.4±18.3 81.9±21.7
125.00%）之内，即可判断 2 种制剂生物等效 [3―5] 。结果 AUC 0－t （x±s）/（h·ng/mL） 1 754±412 1 793±448 1 905±375 1 932±318
AUC 0－∞ （x±s）/（h·ng/mL） 1 851±456 1 887±478 2 027±411 2 050±342
（表2）显示，在空腹、餐后状态下，受试者口服受试制剂和
λ z （x±s）/（L/h） 0.031 8±0.004 3 0.032 0±0.004 0 0.031 0±0.005 4 0.030 6±0.004 7
参比制剂后，其体内哌柏西利 cmax、AUC0－t、AUC0－∞的 t 1/2 （x±s）/h 22.22±3.30 21.93±2.55 23.05±4.54 23.20±3.94
GMR的90%置信区间均在可接受范围内，提示2种制剂 a：以中位数（最小值～最大值）表示
生物等效。 表2 哌柏西利胶囊受试制剂/参比制剂的生物等效性
采用 Wilcoxon 符号秩检验比较受试制剂和参比制 评估（%%）
剂的tmax。结果显示，在空腹、餐后条件下，受试者口服受 药动学 空腹试验 餐后试验
参数 GMR 90%置信区间 个体内变异系数 把握度 GMR 90%置信区间 个体内变异系数 把握度
试制剂和参比制剂后，其体内哌柏西利 tmax组间比较差
c max 97.07 92.41～101.97 9.96 100 95.80 89.27～102.80 12.59 99.67
异均无统计学意义（P分别为0.724 6、0.069 3），提示2种 AUC 0－t 98.41 94.82～102.14 7.51 100 97.27 93.79～100.89 6.48 100
制剂的吸收速度相当。 AUC 0－∞ 98.52 94.85～102.34 7.69 100 97.37 93.90～100.98 6.44 100
2.6.4 安全性评价 本研究参考美国国立癌症研究所 中性粒细胞降低（3例3次，12.5%）。餐后试验中，有8例
发布的不良事件通用术语标准 5.0 版（Common Termi‐ 受试者发生16次不良事件，发生率为40.0%（8/20），其中
nology Criteria for Adverse Events 5.0，CTCAE 5.0）评估 3级不良事件1例1次，2级不良事件4例5次，其余均为
不良事件的严重程度。空腹试验中，有9例受试者发生 1 级不良事件，主要表现为结合胆红素升高（3 例 3 次，
20次不良事件，发生率为37.5%（9/24），其中2级不良事 15.0%）、白细胞降低（2例2次，10.0%）、中性粒细胞降低
件4例10次，其余均为1级不良事件，主要表现为白细胞 （2例2次，10.0%）。空腹、餐后试验过程中，均未见严重
降低（3 例 3 次，12.5%）、红细胞降低（3 例 3 次，12.5%）、 不良事件发生。

中国药房 2023年第34卷第12期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 12 · 1501 ·