Page 107 - 《中国药房》2023年11期
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2.4.2 与患者年龄的关系 本研究剔除了缺失年龄信                         3.2 目标风险信号分析
          息的报告后，按非老年人（18～65岁）和老年人（＞65岁）                      3.2.1 呼吸系统疾病 在144个ADE阳性信号中，有关
          分层，采用ROR法对上述60个ADE高风险信号进行了                         呼吸系统疾病的信号数最多，有56个。这是因为美泊利
          与年龄相关的信号计算。年龄高风险信号判断标准参                            单抗作为抗 IL-5 靶向药物，首个被批准的适应证即是
          照性别高风险信号判断标准执行。通过计算，最终得到                           SEA，呼吸系统损害的信号数多不排除与原发疾病的进
          有年龄差异的高风险信号共计11个。其中，使用美泊利                          展及其治疗有关，尚待进一步研究。其中，信号最强的
          单抗的老年患者更有可能发生呼吸困难、哮鸣、一般性                           是哮喘危象；而各类检查项下信号较强的呼吸音异常、
          疾病引起的睡眠障碍等不良反应；而非老年患者更有可                           最大呼气流速降低、血氧饱和度降低等，均与呼吸道症
          能发生荨麻疹、超敏反应、速发严重过敏反应等不良反                           状恶化密切相关。因此，临床在使用美泊利单抗时应严
          应。结果见表6。                                           格掌握适应证与禁忌证，切勿将其用于治疗哮喘的急性
                                                                       [4]
                表6 具有年龄差异的ADE高风险信号                           发作或加重 ；同时，需对患者进行相关实验室指标的检
                非老年人高风险信号               老年人高风险信号             查，重点关注用药后各种实验室检查数据的异常情况，
          PT        报告数/份  信号风险比  PT          报告数/份 信号风险比    尤其是针对老年群体，以免其发生呼吸困难等危及生命
          荨麻疹         50    1.60  呼吸困难         262   1.62    的严重 ADE。此外，虽然关于“气管软化”“声带功能障
          超敏反应        37    1.75  哮鸣            93   1.93
          速发严重过敏反应    30    2.58  感染性肺炎         88   1.63    碍”“肺疼痛”的ADE报告例数不多，但信号强度较高，说
          瘙痒性皮疹       9     1.57  血氧饱和度降低       22   2.42    明这些信号与美泊利单抗的相关性较大。临床应用时
          支气管痉挛  a    15  无法比较   一般性疾病引起的睡眠障碍   18   2.85    若患者出现此类ADE，应考虑与美泊利单抗有关。
          呼吸音异常  a    8   无法比较
                                                                 值得一提的是，多个中强信号描述痰液性质发生改
             a：非老年人产生而老年人未产生的阳性信号
                                                             变，如脓痰、支气管分泌物增多、痰增多、支气管分泌物
          3 讨论
                                                             黏性增加、痰变色等。美泊利单抗可显著降低SEA患者
              药物上市后，持续关注药物 ADE 信号，有助于识别                      痰中嗜酸性粒细胞水平 。有研究表明，2 型气道炎症
                                                                                  [18]
          和评估药物风险和潜在危害。美泊利单抗在一系列嗜                            的多重后果导致嗜酸性粒细胞-黏蛋白相互作用，从而
          酸性粒细胞驱动的疾病中显示出治疗益处，具有广阔的                           促进哮喘患者气道中黏液栓的形成 。黏液栓的黏蛋
                                                                                            [19]
                      [13]
          临床应用前景 。本研究结果显示，美泊利单抗ADE阳                          白和血浆蛋白浓度较高，可导致严重哮喘患者的气道清
          性信号大多集中在呼吸系统、胸及纵隔疾病，感染及侵                           除障碍 。因此，痰液性质的改变无法明确是气道炎症进
                                                                   [20]
          染类疾病等方面，包含了发热、支气管痉挛、背痛、带状                          展还是美泊利单抗的药物作用所致，仍需进一步探讨。
          疱疹、鼻咽炎、超敏反应等药品说明书提及的不良反应，                          3.2.2 免疫系统疾病 美泊利单抗作为生物制剂，需要
          与既往临床试验结果相似           [14―16] 。除此之外，临床应用美          关注其免疫原性。免疫原性是治疗性蛋白和/或其代谢
          泊利单抗时，还应重点关注痛性呼吸、痰液性质的改变、                          物诱发自身或相关蛋白免疫应答或免疫相关事件的能
          睡眠障碍等。其中老年患者可能更需要关注呼吸道症                            力，可能会导致患者产生免疫反应、过敏反应等                      [21―22] 。
          状的恶化和睡眠障碍，而对于男性和非老年患者可能更                           本研究挖掘的高风险信号包含了超敏反应、速发严重过
          需要关注该药的免疫原性。                                       敏反应、瘙痒性皮疹等，且进行年龄与性别差异分析后
          3.1 美泊利单抗致ADE发生的人群特点                               发现这类不良反应可能更易发生在男性和非老年人身
              本研究通过美国 FAERS 数据库搜集到美泊利单抗                      上。美泊利单抗的药品说明书注明超敏反应一般发生
          上市后的ADE 报告共计57 501 份，涉及 16 358 例患者。                在给药后几小时内，但在有些情况下可能延迟发病，如
          在这些报告中，尽管年龄和性别缺失的比重较大，但女                           出现超敏性反应事件应立即停用该药 。既往研究发
                                                                                               [3]
          性发生 ADE 的例数仍远多于男性，且成年人发生 ADE                       现，少数患者的抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）为阳
          的例数远多于未成年人。流行病学数据表明，女性哮喘                           性，但滴度低且持续时间短暂，没有证据表明随着该药
          的发病率高于男性 ，因此女性使用美泊利单抗治疗的                           治疗时间的延长而增加免疫原性，且没有迹象表明该药
                          [17]
          机会增加，发生 ADE 的概率也就随之升高。未成年人                         ADE或超敏反应的发生频率与ADA之间存在关联性 。
                                                                                                          [13]
          ADE 发生例数占比较低的原因主要是美泊利单抗在未                          作为一种新型靶向药物，美泊利单抗虽可抑制IL-5在体
          成年人中仅被批准用于6岁以上的SEA患者，而其他适                          外的高亲和性与特异性，但不能完全排除其在体内通过
          应证暂未获批。ADE报告的上报人群主要来自消费者，                          作用于其他靶点而引发功能紊乱或相关疾病。因此，建
          一方面说明大多数患者具备安全用药常识，另一方面也                           议临床用药时应关注患者是否出现免疫系统损害相关
          提示来自非专业人士的报告质量可能参差不齐，会对数                           临床表现（如关节炎、皮疹、红斑），并监测免疫指标（包
          据挖掘结果造成一定影响。美泊利单抗最先在美国和                            括阳性抗核抗体、抗双链DNA抗体及C3/C4水平等）。
          加拿大上市，这两个国家药物警戒体系相对健全，因此                           3.2.3 精神病类 美泊利单抗与一般性疾病引起的睡
          报告来源主要来自这两个国家。                                     眠障碍、中间易醒型失眠的相关性较高；且进行年龄差


          中国药房  2023年第34卷第11期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 11    · 1377 ·
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