Page 131 - 中国药房2023年10期
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3.2 物理修饰法                                          4 外泌体载药系统在多种疾病治疗中的应用现状
              外泌体膜是由脂质双分子层组成的，因此可将脂溶                         4.1 关节炎类疾病

          性分子锚定插入膜中，从而介导外泌体的表面修饰，其                               RA的发病机制复杂，病因尚未明确，现有治疗药物
                                                                                  [31]
          过程类似于脂质体等载体的膜修饰方法 。现今最常                            或多或少有着不足之处 ，如雷公藤内酯醇（triptolide，
                                             [25]
                                                   [21]
          用的脂溶性交联剂主要是胆固醇和合成磷脂等 。He                           TP）可在自身免疫性疾病和移植排斥反应中表现出良好
            [26]
          等 使用免疫磁珠特异性获取外泌体，然后利用物理修                           的抗炎作用和免疫抑制作用，然而该药具有的多器官毒
                                                                                           [32]
                                                                                                    [33]
                                                             性极大地限制了其在临床的应用 。Rao 等 将 TP 装
          饰法，将具有高亲和力的二价胆固醇标记的 DNA 锚自
                                                             载于树突状细胞来源的外泌体中，得到搭载 TP 的树突
          发插入外泌体膜上完成表面修饰，再通过锚的特性进行
                                                             细胞源性外泌体载药系统；对结肠炎和 RA 模型小鼠给
          信号放大进而实现外泌体的准确定量，其修饰后的外泌
                                                             药后发现，搭载 TP 的树突细胞源性外泌体载药系统可
          体虽尚未用于载药，但也为用于载药治疗疾病的外泌体
                                                             以有效地将 TP 递送到靶细胞中，减轻模型小鼠的局部
          表面修饰提供了新的途径。
                                                             炎症及损伤，且无明显毒性，成功避免了 TP 的多器官
          3.3 化学修饰法                                          毒性。
              化学修饰法主要通过化学反应来实现外泌体的表                          4.2 肿瘤类疾病
          面修饰。点击化学（click chemistry）是一种效率高、操作                     癌症的治疗药物需要低免疫原性、低毒性的靶向药

          相对简便且抗干扰能力强的化学反应，其以小单元的合                           物递送载体，而外泌体作为天然内源性转运载体，在经
          成为基础，借助反应来获得多样性的分子。其代表反应                           过工程化处理后可成为绝佳的抗肿瘤药物载体。Tian
                                                               [34]
          为Husigen环加成反应，具体是指叠氮-炔基在一价铜离                       等 将化疗药物阿霉素装载于小鼠未成熟的树突状细
                                                [27]
          子的催化下区域选择性地生成三唑环的过程 ，已广泛                           胞来源的外泌体中，通过基因工程技术将外泌体与特定
                                                             的 iRGD 肽结合使其获得肿瘤靶向能力；对乳腺癌模型
          应用于病毒、DNA、肽、抗体、纳米粒、脂质体及胶束的修
                                                             小鼠静脉注射给药后发现，经修饰后的外泌体成功将阿
            [21]
          饰 。此外，利用点击化学还可以直接对外泌体膜进行
                                                             霉素特异性地递送到肿瘤组织，有效抑制了肿瘤细胞的
                         [28]
          修饰，如 Smyth 等 利用点击化学法成功将叠氮-氟 545
                                                             生长，且对小鼠没有明显毒性，在肿瘤的治疗中展示出
          偶联到外泌体上，各项表征测试表明该修饰对外泌体的
                                                             巨大的潜在价值。
          大小及其与受体细胞的黏附/内化程度没有影响，证明该
                                                             4.3 脑部疾病
          方法在成功修饰外泌体膜，提高靶向性的同时不影响其
                                                                 安全有效地递送药物一直是治疗缺血性脑卒中的
          自身功能与特征。这为增强工程化外泌体载药系统治                            主要障碍。外泌体凭借其低免疫原性、高递送效率和穿
          疗疾病的靶向性提供了一种新方法。                                   越血脑屏障的特性，作为治疗脑缺血的内源性药物递送
          3.4 膜融合技术                                          载体具有很大的应用前景。Tian 等 将 c（RGDy K）肽
                                                                                            [35]
              膜融合技术是指将外泌体膜与其他不同来源的脂                          通过点击化学法与外泌体表面进行偶联，并将姜黄素装
          质膜混合，从而得到杂化膜，杂化膜具有与原脂质膜相                           载于修饰后的外泌体中，成功制得具备靶向能力的载药
          同的特性。该法不仅适用于两种天然生物膜之间的融                            系统；对短暂性大脑中动脉栓塞小鼠模型给药后发现，
          合，也可用于生物膜与脂质体的结合，其在实现功能性                           经修饰后的外泌体成功将姜黄素靶向到脑缺血的病变
                                                             区域，并有效抑制了病变区域的炎症反应和细胞凋亡。
          目标配体嵌入的同时，能在一定程度上增加载药量，解
                                                             该研究为脑部疾病的治疗提供了一种新策略。
                                  [29]
                                             [30]
          决外泌体装载效率低的问题 。Liang 等 通过膜融合
                                                             4.4 眼部疾病
          技术将软骨细胞靶向外泌体与脂质体 2000 进行融合得
                                                                 外泌体作为天然内源性转运载体，具有低毒性、低
          到载药量更高、稳定性更好的杂交软骨细胞靶向外泌
                                                                                                 [36]
                                                             免疫原性、渗透性好等优势。Wassmer 等 将编码绿色
          体，用杂交软骨细胞靶向外泌体包载经CRISPR/Cas9基
                                                             荧光蛋白（green fluorescent protein，GFP）的腺相关病毒
          因编辑技术处理的质粒后，对关节炎模型大鼠进行关节
                                                            （adeno-associated virus，AAV）装载到常规 AAV2 载体和
          内给药。结果显示，与未进行表面修饰的外泌体载药组                           AAV2外泌体载体，并将二者注射到成年小鼠的眼睛中，
          相比，修饰后的外泌体载药系统的器官扩散更少、载药                           注射后4周通过眼底成像无创监测GFP的表达，并用实
          量更大和软骨定位更精确，可有效消融软骨细胞中基质                           时荧光定量聚合酶链式反应和组织学方法分析视网膜
          金属蛋白酶13的表达，缓解关节炎。                                  的表达。结果显示，AAV2 外泌体载体在基于眼底图像


          中国药房  2023年第34卷第10期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 10    · 1273 ·
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