Page 135 - 中国药房2023年10期
P. 135
体周围构成。染色质修饰酶对核心组蛋白 N 端的共价 的表达水平下调，微管相关蛋白 1 轻链 3Ⅱ（microtubule
修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等。组蛋白及 associated protein 1 light chain 3 Ⅱ，LC3Ⅱ）表达上调，磷
非组蛋白乙酰化状态的失衡与否与肿瘤的发生、发展密 酸化Akt/Akt和磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mam‐
[13]
切相关，被认为是肿瘤治疗的新靶点 。组蛋白乙酰化 malian target of rapamycin，mTOR）/mTOR 水平降低，说
状态由组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶（histone 明丙戊酸可通过抑制Akt/mTOR信号通路促进胶质瘤细
[14]
deacetylase，HDAC）相互拮抗，共同调控 。组蛋白乙酰 胞自噬，从而促进细胞凋亡。
化酶可将乙酰辅酶 A 的乙酰基转移到组蛋白氨基末端 丙戊酸还可通过增加GBM细胞的氧化应激促进细
特定的赖氨酸残基上，阻止组蛋白与DNA结合，激活基 胞凋亡。对氧磷酶 2（paraoxonase 2，PON2）是一种抗氧
因转录及表达；而 HDAC 可使组蛋白去乙酰化，促进组 [20]
化蛋白，可减少各种类型细胞的细胞内氧化应激 。
蛋白与DNA结合，染色质致密卷曲，从而使基因的转录 [21]
Tseng 等 观察到，经丙戊酸处理后，U87、GBM8401、
受到抑制 [15―16] 。在肿瘤细胞中，HDAC过度表达，组蛋白
DBTRG-05MG 3种GBM细胞中活性氧（reactive oxygen
去乙酰化作用增强，抑制抑癌基因表达。丙戊酸作为
species，ROS）的水平增加。进一步研究其机制发现，丙
HDACI，能抑制HDAC活性，使染色质松弛，解除HDAC
戊酸可通过下调GBM细胞中PON2的表达，进而显著增
对抑癌基因转录的抑制，促进抑癌基因表达，进而抑制
加ROS的产生，从而抑制GBM细胞生长。
肿瘤细胞增殖，促进其凋亡 。丙戊酸对肿瘤细胞组蛋
[17]
3 丙戊酸抑制胶质瘤细胞侵袭
白乙酰化的影响过程如图1所示。
肿瘤细胞侵袭转移是通过肿瘤细胞与细胞外基质
未经丙戊酸治疗 抑制
抑癌基因表达 和周围细胞的相互作用，以及肿瘤细胞分泌基质降解蛋
致密染色体
HDAC过表达 白酶来进入正常组织的。侵袭过程涉及严格调控的、复
肿瘤细胞 去乙酰化 乙酰化 组蛋白乙酰化酶 杂的蛋白酶系统，包括基质金属蛋白酶（matrix metallo‐
HDAC
抑制 proteinases，MMPs）及组织金属蛋白酶抑制剂（tissue in‐
丙戊酸 AC AC
[22]
抑癌基因表达 hibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）系 统 。
丙戊酸治疗 激活
松驰染色体 促进 抑制 MMPs可降解细胞外基质成分，是肿瘤侵袭和转移的关
[23]
细胞凋亡 细胞增殖 键因子，而TIMPs能抑制MMPs。Chen等 用丙戊酸处
细胞周期阻滞 细胞侵袭
理胶质瘤 T98G 细胞发现，细胞活性降低，细胞迁移减
图 1 丙戊酸对肿瘤细胞组蛋白乙酰化的影响过程
少；进一步发现丙戊酸可通过上调 T98G 细胞回复引导
2 丙戊酸诱导胶质瘤细胞凋亡
半胱氨酸丰富蛋白Kazal基元（reversion inducing cysteine
[18]
丙戊酸诱导细胞凋亡涉及多种机制。Zhang等 用
rich protein with Kazal motifs，RECK）的 表 达 ，抑 制
不同浓度丙戊酸处理胶质瘤U87细胞后发现，丙戊酸可
[24]
MMP2 活性，从而降低肿瘤侵袭性。Papi 等 的研究显
以剂量依赖性的方式诱导 U87 细胞凋亡。进一步研究
示，丙戊酸可同时使 U87MG 细胞中的 MMP2 和 MMP9
显示，丙戊酸可通过激活胞外信号调节激酶（extracellu‐
的活性和表达水平下调，TIMP1 表达水平上调，导致
lar signal-regulated kinase，ERK）/蛋白激酶 B（protein ki‐
U87MG细胞侵袭能力降低。
nase B，Akt）通路来抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen
上 皮 - 间 充 质 转 化（epithelial-mesenchymal transi‐
synthase kinase-3β，GSK3β）活性，导致促凋亡分子 B 细
tion，EMT）是组织中表皮细胞向间皮细胞转化的病理生
胞淋巴瘤2相关X蛋白（B-cell lymphoma 2 related X pro‐
理过程，在此过程中，表皮细胞失去细胞极性和细胞间
tein，Bax）表达和胱天蛋白酶（caspase）-3/9 活性片段增
加，抗凋亡分子B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl- 连接，获得间皮细胞的特征，使肿瘤细胞具有强大的侵
[25]
2）表达减少，线粒体释放细胞色素 C 增加，凋亡诱导因 袭 和 转 移 能 力 。 Yang 等 [26] 用 丙 戊 酸 处 理 U87 和
子和多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）poly‐ SHG44两种胶质瘤细胞后发现，胶质瘤细胞的侵袭能力
merase，PARP]表达上调，说明丙戊酸可以通过触发线粒 呈剂量依赖性降低；进一步发现丙戊酸可通过下调
[19]
体途径来诱导 U87 细胞凋亡。Han 等 用丙戊酸处理 Smad4蛋白表达水平，进而使EMT相关标记蛋白中波形
U251 和 SNB19 两种胶质瘤细胞系后发现，丙戊酸也可 蛋白和 E-钙黏蛋白表达减少，N-钙黏蛋白表达增多，从
通过激活线粒体依赖性途径来促进U251和SNB19细胞 而抑制胶质瘤细胞的 EMT 过程，降低胶质瘤细胞的侵
凋亡；此外，该研究还发现，丙戊酸处理后，细胞中的p62 袭和转移能力。
中国药房 2023年第34卷第10期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 10 · 1277 ·
