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4 丙戊酸抑制胶质瘤干细胞生长                                     MGMT启动子甲基化，下调MGMT表达水平，进而增强
              有证据表明，GBM 含有一小群具有干细胞样特性                         GSCs 对替莫唑胺和尼莫司汀的敏感性，促进 GSCs 凋
                                                                                     [38]
          的肿瘤细胞，称为胶质瘤干细胞（glioma stem cells，                   亡，抑制细胞增殖。Tsai 等 采用替莫唑胺与丙戊酸处
          GSCs）。研究表明，GBM 治疗失败可归因于 GSCs——                      理不同p53状态的GBM细胞系后发现，与仅用替莫唑胺
          在初始治疗后，GSCs可迅速重新填充肿瘤；而丙戊酸可                          处理的细胞组比较，替莫唑胺联合丙戊酸可增强替莫唑
          以通过降低 GSCs 的侵袭性以及促进 GSCs 的凋亡来提                      胺对 p53 野生型 GBM 细胞 U87 和 DBTRG-05MG 的生
                         [27]
                                   [28]
          高胶质瘤的疗效 。Riva 等 研究发现，在 GBM2 和                       长抑制作用，促进细胞凋亡。在敲除 U87 和 DBTRG-
          G144 两种 GSCs 中，丙戊酸通过降低 GBM2 细胞和                     05MG 细胞系中的 p53 基因后，细胞中的 caspase-3/9 活
          G144细胞中EMT转录因子Snail1的表达以及减少E-钙                      性降低、PUMA 基因表达下降，显著抑制了凋亡途径的
          黏蛋白的表达，抑制 EMT 过程，从而使 GSCs 的侵袭转                      激活。所以丙戊酸对GBM癌细胞的增殖影响可能依赖
                             [29]
          移能力下降。胡军等 将 A172 细胞来源的 GSCs 进行                      于p53，其通过促进p53下游促凋亡基因PUMA的表达，
          分离和培养后用丙戊酸处理，结果发现，GSCs的细胞活                          增强了替莫唑胺的诱导凋亡作用。因此，筛查 p53 突变
          力以丙戊酸剂量依赖性方式降低，克隆形成能力降低，                            可能有助于预测哪些GBM患者将受益于丙戊酸和替莫
          细胞凋亡增加。                                             唑胺联合治疗。
              丙戊酸还可以通过诱导GSCs的分化来提高抗癌药                             核 转 录 因 子 红 系 2 相 关 因 子 2（nuclear  factor-
          物对胶质瘤的药效。紫杉醇能通过与微管中微管蛋白                             erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一种抗氧化应激的重
                                                                                                   [39]
          的亚单位结合，导致细胞有丝分裂停止和凋亡，是一种                            要转录因子，可增强癌细胞对化疗的耐药性 。Pan等                     [32]
                                            [30]
                                                      [31]
          可以促进细胞死亡的标准抗增殖药物 。Riva 等 发                          发现，丙戊酸可降低耐替莫唑胺的U251人GBM细胞的
          现，丙戊酸可能通过诱导 GSCs 的分化来提高紫杉醇促                         存活率，提高细胞凋亡率，恢复U251细胞对替莫唑胺的
          GSCs 凋 亡 的 作 用 。 经 丙 戊 酸 处 理 后 ，G179、G144、          敏感性。进一步研究发现，丙戊酸可通过抑制胰岛素样
          GBM2、GBM7、GliNS2 5种GSCs都表现出分化潜能；而                   生长因子-1 受体/Akt/mTOR 信号通路来降低 U251 细胞
          丙戊酸和紫杉醇联合用药对上述5种细胞系的细胞活力                            中 Nrf2 蛋白的表达水平和 Nrf2 抗氧化反应元件信号通
          呈现出协同抑制作用，表明丙戊酸可以作为增敏剂提高                            路下游蛋白表达水平，增加ROS生成相关受体蛋白表达
          GSCs对紫杉醇的敏感性。                                       水平，使ROS含量增多，细胞内氧化还原失衡，进而诱导
          5 丙戊酸增强胶质瘤细胞对化疗药物的敏感性                               细胞凋亡。
              GBM 是最致命的脑肿瘤，化疗耐药性是有效治疗                         6 丙戊酸增强胶质瘤细胞对放射治疗的敏感性
          GBM的主要障碍 。替莫唑胺是临床治疗GBM的一线                               辐 射 产 生 的 DNA 双 链 断 裂（DNA  double-strand
                         [32]
                                                                                                    [40]
          化疗药物，其通过诱导肿瘤细胞 DNA 烷基化损伤来促                          breaks，DSB）可能是细胞最致命的损伤形式 ，因此放
          进细胞周期阻滞和凋亡 。研究表明，丙戊酸可通过促                            射治疗是胶质瘤治疗的重要方法，放射增敏剂可选择性
                              [33]
                                                     [34]
          进细胞凋亡提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性 ，二                            地增加癌细胞对辐射的敏感性，增强放射治疗的生物学
                                                                  [41]
                                                                              [42]
          者联用对 GBM 的治疗具有协同作用。O -甲基鸟嘌呤                         效应 。Thotala 等 研究指出，丙戊酸在体外和体内均
                                              6
          DNA 甲基转移酶（O -methylguanine-DNA methyltrans‐         可通过降低 DSB 的修复能力来增强胶质瘤的放射治疗
                             6
          ferase，MGMT）是一种DNA修复酶，其可通过去除鸟嘌                      效果。体内研究表明，丙戊酸联合放疗可以抑制GL261
          呤 O-6 位置的烷基化病变来实现对替莫唑胺损伤的                           和D54小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长，减少颅内肿瘤的生
                                [36]
                       [35]
          DNA修复作用 。Ryu等 采用不同浓度的丙戊酸处理                          长，提高生存率。近年来，纳米技术在胶质瘤药物设计
                                                                                       [41]
          T98和U138两种替莫唑胺耐药胶质瘤细胞后发现，丙戊                         中的应用越来越多。Zhang等 开发了一种双功能介孔
          酸可以剂量依赖性的方式下调 MGMT 的表达水平，导                          二氧化硅纳米颗粒，可通过释放丙戊酸抑制 HDAC，激
          致MGMT对替莫唑胺引起的DNA烷基化损伤的修复能                           活凋亡信号级联促进辐射诱导的细胞死亡。用上述方
          力降低，从而增强了 T98 和 U138 细胞对替莫唑胺的敏                      法将丙戊酸与纳米颗粒的复合物预处理后，进行X射线
          感性。进一步研究发现，丙戊酸与替莫唑胺联用，可增                            联合治疗，能进一步增强 C6 和 U87 细胞凋亡。进一步
          加Bcl-2同源拮抗剂抗体、caspase-3和LC3Ⅱ表达，降低                   发现，该复合物预处理可增强 caspase-3、p53、Bax 和
          Bcl-2 表达，从而通过细胞凋亡和自噬途径增强替莫唑                         PARP 表达水平，下调 Bcl-2 表达水平，激活 X 射线照射
                             [37]
          胺的抑制作用。Li 等 用替莫唑胺或尼莫司汀联合丙                           下的凋亡信号，提高放疗疗效。虽然在多项研究中证实
          戊酸处理胶质瘤细胞群后发现，丙戊酸可通过促进                              丙戊酸单独使用或和化疗药物合用均能增强胶质瘤细


          · 1278 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 10                            中国药房  2023年第34卷第10期
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