Page 103 - 《中国药房》2023年7期

表2 两样本孟德尔随机化结局文件的主要信息
编号 a 表型 ICD-10编码 样本例数 病例数 对照例数 PMID 其他
ebi-a-GCST005195 冠状动脉疾病 — 547 261 122 733 424 528 29212778 该研究属于跨种族Meta分析，详细信息可见原文献
ebi-a-GCST005843 缺血性卒中 — 440 328 34 217 406 111 29531354 该研究属于跨种族Meta分析，详细信息可见原文献
finn-b-I9_MI 心肌梗死 — 200 641 12 801 187 840 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
ebi-a-GCST006906 卒中 — 446 696 40 585 406 111 29531354 该研究属于跨种族Meta分析，详细信息可见原文献
finn-b-I9_UAP 不稳定型心绞痛 — 204 688 7 058 197 630 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
ieu-b-4980 脓毒症 A02、A39-A41 486 484 11 643 474 841 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、芯片
Finn-b-J10_PNEUMOBACT 细菌性肺炎 b NA 196 855 7 987 188 868 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
finn-b-J10_UPPERINFEC 急性上呼吸道感染 J06 218 792 35 847 182 945 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
finn-b-AB1_BACTINF_NOS 细菌感染 A48-A49 218 637 20 977 197 660 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
finn-b-J10_ACUTELOWERNAS 急性下呼吸道感染 J22 210 961 2 272 208 689 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
finn-b-J10_PNEUMONIA 所有肺炎 c NA 218 792 27 370 191 422 NA 纳入协变量为性别、年龄、前10个遗传主成分、基因分型批次
a：GWAS汇总数据集在IEU OpenGWAS project数据库里的编号；PMID：PubMed唯一标识码；—：不适用；NA：不存在；b：由细菌感染引起的肺实
质炎症；c：由细菌、病毒、真菌或支原体感染引起的肺实质炎症
选遗传工具变量的适用性，本研究以冠状动脉疾病、不 件包来完成。
稳定型心绞痛、心肌梗死、卒中、缺血性卒中作为结局指 2 结果
标进行阳性对照分析。ACS 和缺血性卒中是替格瑞洛 2.1 遗传工具变量的阳性控制分析结果
的主要适应证，其中ACS包含不稳定型心绞痛和心肌梗 为了验证所选遗传工具变量的有效性，本研究首先
死，而无既往心肌梗死史和卒中史的冠状动脉疾病是替 对替格瑞洛及其主要活性代谢物 AR-C124910XX 的
格瑞洛药品说明书上新增加的适应证。 AUCss 与药物适应证做了孟德尔随机化分析。遗传工
1.3 统计学分析
具变量的阳性控制结果显示，遗传代理的替格瑞洛
本研究采用逆方差加权法孟德尔随机化模型分析
AUCss 及其适应证的关联与临床实际基本相符（图 1），
暴露与结局的因果效应。孟德尔随机化中所用的遗传
而其主要活性代谢物 AR-C124910XX 的 AUCss 遗传工
工具变量需要满足以下3个假设：（1）遗传工具变量与暴 具变量未能通过阳性控制，可能受限于遗传工具变量数
露相关；（2）遗传工具变量与混杂（即影响暴露与结局关
量过少。具体而言，遗传代理的替格瑞洛AUCss增加可
联关系的变量）相互独立；（3）遗传工具变量只能通过暴
以显著降低冠状动脉疾病[OR（95%CI）＝0.81（0.75，
露来影响结局。将选择的遗传工具变量与结局指标的 －6
0.88）]，P＝1.41×10 ）、心肌梗死[OR（95%CI）＝0.60
GWAS汇总数据相匹配，调整暴露与结局所用遗传工具 －4
（0.45，0.81），P＝8.07×10 ]、不 稳 定 型 心 绞 痛 [OR
变量的效应等位基因至一致。本模型先采用系数比法 （95%CI）＝0.38（0.26，0.55），P＝5.77×10 ]的发生风
－7
（Wald法）计算各个遗传工具变量对应的因果效应值（遗 险，而遗传代理的替格瑞洛 AUCss 与卒中、缺血性卒中
传工具变量对结局、暴露的效应值之比），然后用固定效
发生风险的关联并未达到显著水平（P＞0.05），但效应
应的逆方差加权法来整合每个遗传工具变量对应的因
方向与现有临床结论相一致。后续将只分析替格瑞洛
果效应值，计算出暴露与结局的最终因果效应值，并用
AUCss与感染相关表型的因果关联。
森林图可视化最终的因果关联分析结果，而每个遗传工
P P
具变量对结局、暴露的效应值用散点图进行可视化。当 ，
，
所有的遗传工具变量均有效或者几乎不存在水平基因 ，
死 ，
多效性时，采用逆方差加权法孟德尔随机化模型可以提 ，
[9]
供较小偏倚的因果估计值 。对于替格瑞洛是否改善感
图1 替格瑞洛AUCss与其适应证的因果关系森林图
染结局采用 Bonferroni 校正法进行结果分析。将 P＜
0.008的关联[P＝0.05/6（6个结局指标）]定义为暴露与结 2.2 替格瑞洛改善感染结局的因果分析结果
局存在显著的因果关系，将 0.008≤P＜0.05 的关联定义 两样本孟德尔随机化分析结果显示，遗传代理的替
为暴露与结局存在潜在的因果关系。为进一步评估孟 格瑞洛 AUCss 的增加可以潜在地降低细菌感染[OR
德尔随机化分析结果的稳健性，对 P＜0.05 的结果进行 （95%CI）＝0.80（0.65，0.99），P＝0.040] 和 脓 毒 症 [OR
敏感性分析。采用全局Q检验分析是否存在异质性，采 （95%CI）＝0.84（0.73，0.98），P＝0.023]的发生风险，而遗
用MR-PRESSO全局检验、MR-Egger截距项检验来评估 传代理的替格瑞洛 AUCss 与其他感染表型不存在名义
是否存在水平基因多效性 [10—11] 。以上分析均采用 R 上的显著关联（P＞0.05），见图2。对于上述存在提示性
4.1.0 软件中的 TwoSampleMR 软件包、MR-PRESSO 软 因果关联的结果，进一步用散点图对所用的每个遗传工

中国药房 2023年第34卷第7期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 7 · 861 ·