Page 102 - 《中国药房》2023年7期

（P＜0.001）. AUCss genetic instrument variables of its main active metabolite AR-C124910XX failed to pass positive control.
Further analysis showed that the increase of the genetic surrogated ticagrelor exposure suggestively reduced the risk of bacterial
infection [OR（95%CI）＝0.80（0.65，0.99），P＝0.040] and sepsis [OR （95%CI）＝0.84（0.73， 0.98）， P＝0.023]. The results of the
heterogeneity tests showed that there was no heterogeneity in the causal association of the genetic surrogated ticagrelor AUCss with
bacterial infection and sepsis （P＞0.05）. The results of horizontal pleiotropy tests showed that the causal association of genetic
surrogated ticagrelor AUCss with bacterial infection and sepsis had no effects on horizontal pleiotropy （P＞0.05）. CONCLUSIONS
Ticagrelor has a potential role in reducing the risk of sepsis and bacterial infections.
KEYWORDS ticagrelor； infection； Mendelian randomization； genome-wide association analysis； causal inference； sepsis

冠心病是严重危害人类健康的心血管疾病，斑块破 结局的对比，且以回顾性分析为主 [3―4] ，本研究通过两样
裂、血小板异常激活是冠心病发病过程中的关键环节， 本孟德尔随机化来预测替格瑞洛在临床上是否具有改
[1]
抗血小板治疗是冠心病治疗的重要手段 。为改善患者 善感染结局的效用，为临床P2Y12受体抑制剂的选用及
预后，国内外指南均建议采用P2Y12受体抑制剂联合阿 替格瑞洛的药物再利用提供依据。
司匹林作为急性冠状动脉综合征（acute coronary syn‐ 1 资料与方法
drome，ACS）或冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗（per‐ 1.1 数据来源
cutaneous coronary intervention，PCI）后的双联抗血小板 本研究采用的暴露数据为 ACS 患者使用替格瑞洛
治疗方案。而在 P2Y12 受体抑制剂中，相比氯吡格雷， 后药物及其主要活性代谢物 AR-C124910XX 的稳态药
经替格瑞洛治疗后患者的心血管结局更好，但出血风险 时 曲 线 下 面 积（area under the curve at steady state，
[2]
更高 。目前，P2Y12 受体抑制剂的选用主要基于心血 AUCss）的全基因组关联研究（genome-wide association
管结局和出血风险，而感染结局如脓毒症、肺炎亦对患 study，GWAS）结果 。该研究纳入了3 753例患者（以欧
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者的生命健康有着重要影响 [3―5] ，但目前已有的研究鲜 洲人为主），校正协变量包括：前4个遗传主成分、性别、
少将感染结局纳入考虑。 年龄、体质量、吸烟、高血压、慢性肾脏疾病、CABG手术
一项考察替格瑞洛治疗 ACS 患者疗效和安全性的 史、指数事件的最终诊断、联合使用中度 CYP3A 诱导
大型多中心、随机双盲试验（PLATO 试验）显示，与氯吡 剂、联合使用中度CYP3A抑制剂。该研究共鉴定出6个
格雷比较，在替格瑞洛治疗期间，ACS 患者发生肺炎和 与替格瑞洛的 AUCss、2 个与 AR-C124910XX 的 AUCss
[3]
因肺炎、脓毒症而死亡的风险更低 。另有试验表明，与 全基因组显著相关的基因突变位点作为遗传工具变量
氯吡格雷比较，替格瑞洛能降低患者 PCI 术后肺炎、金 （表1）。结局文件主要包括替格瑞洛适应证及感染相关
黄色葡萄球菌菌血症和脓毒症的发生风险 。也有研究 疾病的GWAS汇总数据，主要来源于欧洲的大型生物银
[4]
显示，与单用阿司匹林比较，冠状动脉搭桥手术前采用 行如 UK biobank、Fingen，这些生物银行中的样本均多
阿司匹林联合氯吡格雷会增加患者术后感染风险 ，而 达数十万例，具有丰富的表型信息且招募的参与者均以
[5]
替格瑞洛是否也有同样的作用不得而知。总体而言，目 欧洲人群为主。结局文件的主要信息如 GWAS 汇总数
前替格瑞洛改善感染结局的临床效用并未明确。 据在数据库中的编号、样本量、病例数、对照例数及感染
孟德尔随机化利用遗传变异作为工具变量，可用来 相关表型的定义[以国际疾病分类第 10 版（International
评估暴露与结局之间的因果关系，其中两样本孟德尔随 Classification of Diseases 10th edition，ICD-10）编码或相
[6]
机化中的暴露文件和结局文件来自 2 个不同的队列 。 关描述表征]及GWAS中的其他信息等，见表2。
孟德尔随机化与药物基因组学联用，即利用可以预测药 1.2 遗传工具变量的阳性控制
物药动学或药效学参数的遗传变异作为工具变量，将有 AUCss代表用药后的吸收总量，反映药物的吸收程
助于药物的再利用和药物副作用的预测 。以往的研究 度，与药效密切相关。因此，理论上药物的 AUCss 遗传
[7]
均局限于替格瑞洛和氯吡格雷治疗心血管疾病时感染 工具变量具有预测药物治疗效果的潜力。为了验证所
表1 替格瑞洛及其主要活性代谢物AR-C124910XX的AUCss遗传工具变量
染色体 单核苷酸多态性位点 碱基位置 基因 参考等位基因 替代等位基因 次等位基因频率 样本例数 效应值 标准误 P 表型
7 rs62471956 99421085 CYP3A43 G A 0.034 3 751 －0.211 0.027 1.07×10 -14 替格瑞洛的AUCss
7 rs188845491 99286639 CYP3A7-CYP3A51P C T 0.007 3 751 －0.495 0.071 3.16×10 -12 替格瑞洛的AUCss
7 rs147642358 98932759 ARPC1A G A 0.022 3 751 －0.250 0.036 5.51×10 -12 替格瑞洛的AUCss
7 rs140607780 100103523 NYAP1、AGFG2 G A 0.016 3 751 －0.273 0.041 3.47×10 -11 替格瑞洛的AUCss
7 rs140104968 99543627 GJC3、AZGP1 C T 0.019 3 751 －0.224 0.036 4.35×10 -10 替格瑞洛的AUCss
7 rs117038461 99841354 GATS C T 0.017 3 751 －0.232 0.038 9.40×10 -10 替格瑞洛的AUCss
4 rs61361928 69962375 UGT2B7 T C 0.005 3 752 －0.385 0.051 7.70×10 -14 AR-C124910XX的AUCss
12 rs113681054 21402979 SLCO1B1、SLCO1A2 T C 0.184 3 752 －0.062 0.009 3.63×10 -13 AR-C124910XX的AUCss

· 860 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 7 中国药房 2023年第34卷第7期