Page 104 - 《中国药房》2023年7期
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具变量对应的因果效应值进行可视化（图3）。为了进一                           效的P2Y12抑制剂，替格瑞洛可以降低试验性内毒素血
                                                                                  [15]
          步考察因果关联的稳健性，本研究进行了异质性检验和                            症患者的炎症反应强度 。其次，替格瑞洛对细胞腺苷
          水平基因多效性检验。异质性检验结果表明，遗传代理                            再摄取的抑制增强了腺苷对中性粒细胞趋化和吞噬的
                                                                  [16]
          的替格瑞洛 AUCss 与细菌感染（P＝0.86）、脓毒症（P＝                    影响 。此外，替格瑞洛对革兰氏阳性菌的直接抗菌作
                                                                                   [17]
                                                              用也被一些研究所证实 。替格瑞洛从直接的抗革兰
          0.77）的因果关联不存在异质性。分别用MR-Egger截距
                                                              氏阳性菌到可调节免疫反应的一系列研究，为其降低细
          项检验和 MR-PRESSO 全局检验进行水平基因多效性
                                                              菌感染和脓毒症发生风险提供了理论依据。
          检验，结果表明，遗传代理的替格瑞洛 AUCss 与细菌感
                                                                  本研究的优势：（1）本研究基于两样本孟德尔随机
          染（PMR-Egger＝0.42，PMR-PRESSO＝0.94）、脓 毒 症（PMR-Egger＝  化来分析替格瑞洛与感染风险的因果效应，可以有效避
          0.37，PMR-PRESSO＝0.72）的因果关联不存在水平基因多效                 免观察性研究中难以避免的各种混杂因素（包括难以测
          性的影响。                                               量的混杂因素）对关联结果的影响，且分析结果的证据
                                                        P P   等级高于观察性研究（包括病例对照研究）。（2）本研究
                                                  ，           基于替格瑞洛 AUCss 的 GWAS 汇总数据来选择孟德尔
                                                  ，
                                                              随机化分析所需的遗传工具变量，能为替格瑞洛新适应
                                                  ，
                                                  ，           证的识别提供可靠的依据。因为替格瑞洛在体内具有
                                                  ，
                                                  ，           多种作用机制，其发挥改善感染结局的机制并不局限于
                                                              对P2Y12受体抑制后的效果，因此用替格瑞洛的体内暴
          图2 替格瑞洛 AUCss 与感染相关表型的因果关系森                         露量作为孟德尔随机化分析中的暴露数据才能更有效
               林图                                             地识别其与改善感染结局的因果效应。（3）遗传工具变
                                     0.05 0                   量的有效性是经过严格的阳性控制的，本研究先分析遗
                                                              传代理的替格瑞洛AUCss与其各种适应证的关系，而结
           遗传工具变量对脓毒症的效应  －0.04     遗传工具变量对细菌感染的效应  －0.05     果也与临床实际相符合，这有力地支持了所用遗传工具
              0
                                                              变量的有效性，使后续分析得出的替格瑞洛AUCss与感
                                    －0.10
                                                              染指标的因果关联结果更为可信。
                                                                  本研究也存在一些局限：（1）所用的暴露人群和结
                                    －0.15
                                                              局人群主要是欧洲人，相一致的人群在减少种族差异可
            －0.08
                                    －0.20
                                                              能带来偏差的同时，也将结果的普适性更多地限制在了
                 0.20         0.24         0.28         0.32  0.20         0.24         0.28        0.32
             遗传工具变量对替格瑞洛AUCss的效应     遗传工具变量对替格瑞洛AUCss的效应      欧洲人群。（2）结局人群并非是均服用替格瑞洛的人群，
                      A.脓毒症                   B.细菌感染          在药物基因组学与孟德尔随机化的联用过程中，这可能
          图3 替格瑞洛 AUCss 对脓毒症和细菌感染的因果效                         会稀释因果效应。（3）尽管本研究采用迄今为止最大规
               应散点图                                           模的替格瑞洛AUCss的暴露数据，后续研究仍然需要进
          3 讨论                                                一步扩大样本量为替格瑞洛 AUCss 的遗传影响提供更
              本研究采用两样本孟德尔随机化探讨替格瑞洛与                           准确的评估。（4）该研究局限于单一的暴露和结局数据，
          感染结局的因果关联，所得结果支持替格瑞洛具有潜在                            需要进一步用其他GWAS汇总数据进一步验证所得结论。
          的降低细菌感染和脓毒症风险的作用，而该药与其他感                                综上所述，本研究通过两样本孟德尔随机化分析揭
          染事件包括呼吸道感染和肺炎的关联仍需进一步研究。                            示了替格瑞洛具有潜在的降低细菌感染和脓毒症风险
              替格瑞洛是否改善感染结局在各研究中的结论并                           的作用，为替格瑞洛在改善感染结局方面的效用提供了
          不统一   [3―5，12] ，较少体内外实验证据的呈现及随机对照试                  新见解。
          验的缺乏使得替格瑞洛是否改善感染结局难以最终确                             参考文献
          定并在临床上得到应用。迄今为止，支持替格瑞洛改善                            [ 1 ]  VIRANI S S，ALONSO A，BENJAMIN E J，et al. Heart
          感染结局的观察性研究主要是基于原有随机对照试验                                  disease and stroke statistics-2020 update：a report from the
          数据，且以与同类药物氯吡格雷比较为主。本研究运用                                 American  Heart  Association[J].  Circulation，2020，141
          证据等级介于随机对照试验和观察性研究之间的两样                                 （9）：e139-e596.
          本孟德尔随机化方法，聚焦替格瑞洛本身是否可以改善                            [ 2 ]  CAPODANNO  D，ALFONSO  F，LEVINE  G  N，et  al.
                                                                   ACC/AHA  versus  ESC  guidelines  on  dual  antiplatelet
          感染结局，结果发现替格瑞洛具有潜在的降低脓毒症、                                 therapy[J]. J Am Coll Cardiol，2018，72（23）：2915-2931.
          细菌感染风险的作用。有动物实验表明，替格瑞洛对小                            [ 3 ]  STOREY R F，JAMES S K，SIEGBAHN A，et al. Lower
                                       [13]
          鼠腹腔脓毒症模型具有改善作用 。脓毒症是机体对                                  mortality following pulmonary adverse events and sepsis
          感染反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍，其发生                                 with  ticagrelor  compared  to  clopidogrel  in  the  PLATO
                                       [14]
          发展与免疫反应的平衡密切相关 。替格瑞洛可能有                                  study[J]. Platelets，2014，25（7）：517-525.
          多种潜在机制介导了其降低脓毒症风险。首先，作为强                                                               （下转第867页）


          · 862 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 7                               中国药房  2023年第34卷第7期
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