Page 96 - 《中国药房》2023年5期

表2 奥希替尼引起患者IP的诺氏评估结果
得分情况
相关问题 评分理由
是 否 未知
（1）该ADR先前是否有结论性报告？ 1 奥希替尼药品说明书提及，其致非日本裔的亚裔患者IP的发生率约为1.2%
（2）该ADR是否是在使用可疑药物后发生的？ 2 患者于2021年5月6日开始接受奥希替尼治疗，3个月后出现气促、咳嗽等IP症状，存在时间先后关系
（3）该ADR是否在停药或应用拮抗剂后得到缓解？ 1 患者于8月14日停用奥希替尼，气促、咳嗽等临床症状于8月25日开始得到缓解，于9月7日复查CT示左肺炎症较前吸收。这提示患者的
IP症状在停用奥希替尼后逐渐缓解
（4）该ADR是否在再次使用可疑药物后重复出现？ 0 患者后续未再使用奥希替尼进行治疗
（5）是否存在其他原因能单独引起该ADR？ 0 未知
（6）该ADR是否在应用安慰剂后重复出现？ 0 未使用安慰剂
（7）药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度？ 0 未进行血药浓度监测
（8）该ADR是否随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解？ 1 停用奥希替尼后IP的症状逐渐缓解
（9）患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应？ 0 患者既往未曾使用过EGFR-TKI类的药物
（10）是否存在任何客观证据证实该反应？ 1 有CT检查证明患者存在IP症状
得分 a 6
a：得分≥9分，表明该药物与不良反应的因果关系为肯定的（definite），即具有客观证据及定量检测数据证实；得分5～8分为很可能有关（pro-
bable），即具有客观证据或定量检测结果支持；得分1～4分为可能有关（possible），即属于既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况；得
分≤0为可疑的（doubtful），即属于偶然的或基本无关联的情况
[2]
Kashiwabara 等 的研究显示，相较于单用 EGFR-TKI 的 的阿美替尼的常规剂量是 110 mg/d，如减量使用（110
患者，联合使用激素的患者再次发生IP的概率更低。也 mg，qd调整为55 mg，qd），治疗用量将减少50%，目前尚
有报道显示，患者在接受其他 EGFR-TKI 并联合使用激 无在该剂量下阿美替尼仍有抗肿瘤效果的报道；同时考
素后，即使在后续治疗中糖皮质激素的用量逐步减量至 虑到若患者在接受阿美替尼治疗后出现病情进展，则无
0，患者也未再出现IP症状 。 法准确判断是由阿美替尼使用剂量不足还是由阿美替
[16]
（3）调整 EGFR-TKI 的用量。EGFR-TKI 致 IP 的发 尼耐药所致。因此，本次治疗不对患者使用的阿美替尼
[12]
生率与EGFR-TKI的用量具有相关性 ，据此，可采取的 剂量进行调整。
治疗方法有两种：一种是以低剂量的 EGFR-TKI 作长期 2.3 患者后续治疗计划
维持治疗；而另一种则是先接受低剂量的小分子靶向药 一项Ⅰ期剂量递增研究显示，阿美替尼剂量递增至
物，再逐步增加靶向药物的剂量。这两种方法都有成功 220 mg/d 后，有 1 例患者出现 IP，因此对于出现 IP 后再
实践，即在发生 EGFR-TKI 诱导的 IP 后，患者直接改用 使用 EGFR-TKI 的患者，临床仍需在服药期间注意其 IP
[19]
奥希替尼 40 mg（常规用量的一半）进行长期维持治 症状的再次出现以及恶化 。本例患者在改用阿美替
[17]
疗 ，或者将厄洛替尼的剂量从 50 mg 逐步增加至常规 尼治疗后气促、咳嗽、胸腔积液等症状出现反复，临床在
[18]
剂量150 mg ，患者的IP均未再复发。 注意该患者在服药期间是否再次出现IP症状的同时，亦
在本案例中，导致患者出现IP的药物确认为奥希替 需观察阿美替尼的治疗效果，若无明显疗效，病情出现
尼，应永久停用奥希替尼并改用其他的 EGFR-TKI。参 进展，应参考《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌
考三代 EGFR-TKI 在 EGFR 突变 NSCLC 治疗中应用的 诊疗指南2021》选用含铂双药化疗联合或不联合贝伐珠
专家共识（2022 年版），相较第一/二代 EGFR-TKI，使用 单抗作为患者后续的治疗方案。经糖皮质激素联合阿
以奥希替尼和阿美替尼为代表的第三代EGFR-TKI在延 美替尼1个月后，该患者气促、咳嗽症状较前相仿，伴有
长患者无进展生存期（progression free survival，PFS）和 右侧胸痛，复查胸腹部 CT 及胸腹超声示其左上 IP 较前
OS的获益更大。与此同时，临床实践显示，阿美替尼的 相仿，右肺结节较前增大。这提示阿美替尼的使用不会
ADR 包括消化系统反应、贫血、疲劳、腹痛和皮肤反应 增加该患者的IP症状，再使用EGFR-TKI且采取的措施
（瘙痒和甲沟炎），且在110 mg/d的剂量下尚无IP的相关 是可行的。然而，该患者颅脑核磁检查示脑内出现新发
报道 [19―20] 。因此，相较其他的EGFR-TKI，选用阿美替尼 转移灶，评价阿美替尼抗肿瘤治疗疗效为PD，小分子靶
作为后续治疗的小分子靶向药物更为有效、安全。 向药物耐药，停用阿美替尼，考虑患者体质较差且此前
考虑到本例患者的IP症状尚未完全缓解，同时也为 接受培美曲塞二钠联合贝伐珠单抗治疗能够耐受，遂改
减少再次使用EGFR-TKI后IP复发的风险，故其在接受 用培美曲塞二钠联合贝伐珠单抗作为患者后续抗肿瘤
阿美替尼治疗时同时使用了糖皮质激素；鉴于其IP症状 治疗方案。
较为反复，故将口服醋酸泼尼松片的剂量上调至 20 3 结语
mg/d，在出院1周后每周减量5 mg，直至停用。 IP是奥希替尼等EGFR-TKI引起的严重ADR，当患
虽然调整 EGFR-TKI 的剂量也是减少再次使用 者确诊 IP 后应立即停用 EGFR-TKI，及时给予足量的糖
EGFR-TKI 后出现 IP 的一项措施，但鉴于本例患者改用 皮质激素并进行止血、防感染等对症治疗，同时也需加

· 598 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 5 中国药房 2023年第34卷第5期