Page 21 - 《中国药房》2023年2期

研究，可能对患者的个体化治疗更具意义。 and calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ [J].
心肌细胞兴奋-收缩耦联平衡和钙稳态是心肌收缩 Br J Pharmacol，2015，172（17）：4342-4354.
的核心环节。研究发现，多靶点 TKIs 伊马替尼可激活 [ 6 ] LU Z J，WU C Y，JIANG Y P，et al. Suppression of pho-
2+
Ca /钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，使其磷酸化水平增 sphoinositide 3-kinase signaling and alteration of multiple
强，进而导致新生大鼠心肌细胞钙调控异常，引发病理 ion currents in drug-induced long QT syndrome[J]. Sci
Transl Med，2012，4（131）：131ra50.
[15]
性心肌肥厚 。另一种 TKIs 索拉非尼的急性毒性作用
[ 7 ] LI C X，ZOU R Y，ZHANG H，et al. Upregulation of
则可导致心肌细胞受磷蛋白磷酸化降低，从而减弱其对
phosphoinositide 3-kinase prevents sunitinib-induced car‐
2+
心肌肌质网Ca -ATP酶的亲和力，使肌质网钙瞬变幅度
diotoxicity in vitro and in vivo[J]. Arch Toxicol，2019，93
降低 50%、钙储备降低 33%，从而抑制心肌细胞收缩
（6）：1697-1712.
力 。本研究发现，舒尼替尼可呈浓度依赖趋势地抑制
[16]
[ 8 ] LU Z J，JIANG Y P，WANG W，et al. Loss of cardiac
hiPSC-CMs 的收缩，同时可破坏钙调控的稳态，具体表 phosphoinositide 3-kinase p110 alpha results in contractile
现为显著的钙瞬变幅度下降和钙瞬变恢复时程延长。 dysfunction[J]. Circulation，2009，120（4）：318-325.
这与前期相关研究观察到的舒尼替尼急性毒性作用会 [ 9 ] GARG P，GARG V，SHRESTHA R，et al. Human in‐
浓度依赖性地降低钙瞬变幅度，从而减弱心肌细胞收缩 duced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes as
[4]
力的结果一致 。这说明舒尼替尼引发钙调控紊乱导致 models for cardiac channelopathies：a primer for non-
hiPSC-CMs 收缩抑制可能和钙通道内流和肌质网钙泵 electrophysiologists[J]. Circ Res，2018，123（2）：224-243.
活性降低有关，与其他体内研究和体外细胞水平结果相 [10] DEICHER A，SEEGER T. Human induced pluripotent
一致 [4―6] 。前期相关研究发现，抑制 PI3K 活性是舒尼替 stem cells as a disease model system for heart failure[J].
[14]
尼、达沙替尼和厄洛替尼引发心律失常的重要因素 。 Curr Heart Fail Rep，2021，18（1）：1-11.
[11] ZAMORANO J L，LANCELLOTTI P，MUÑOZ D R，et
本研究发现激活PI3K可显著改善舒尼替尼导致的心肌
al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and car‐
收缩功能障碍，进一步提示，抑制PI3K活性是TKIs心脏
diovascular toxicity developed under the auspices of the
毒性的分子机制。另外，TKIs 按作用靶点可分为单靶
ESC Committee for Practice Guidelines[J]. Kardiol Pol，
点、多靶点，本研究选择多靶点的舒尼替尼作为代表药
2016，74（11）：1193-1233.
物研究了 TKIs 的心脏毒性，下一步拟选择多种 TKIs 类
[12] GHARWAN H，GRONINGER H. Kinase inhibitors and
药物（包括不同靶点类型、不同抗肿瘤机制）验证本研究 monoclonal antibodies in oncology：clinical implications
结论。 [J]. Nat Rev Clin Oncol，2016，13（4）：209-227.
综上所述，本研究证明激活 PI3K 活性是改善舒尼 [13] RUGGERI C，GIOFFRÉ S，ACHILLI F，et al. Role of mi‐
替尼致心肌毒性的潜在分子机制。 croRNAs in doxorubicin-induced cardiotoxicity：an over‐
参考文献 view of preclinical models and cancer patients[J]. Heart
[ 1 ] ABU RMILAH A A，LIN G，BEGNA K H，et al. Risk of Fail Rev，2018，23（1）：109-122.
QTc prolongation among cancer patients treated with tyro‐ [14] BURRIDGE P W，LI Y F，MATSA E，et al. Human in‐
sine kinase inhibitors[J]. Int J Cancer，2020，147（11）： duced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes reca‐
3160-3167. pitulate the predilection of breast cancer patients to
[ 2 ] SHIM J V，CHUN B，VAN HASSELT J G C，et al. Mecha‐ doxorubicin-induced cardiotoxicity[J]. Nat Med，2016，22
nistic systems modeling to improve understanding and pre‐ （5）：547-556.
diction of cardiotoxicity caused by targeted cancer thera‐ [15] BINZAID A A，BAQAL O J，SOHEIB M，et al. Cardio‐
peutics[J]. Front Physiol，2017，8：651. vascular toxicity associated with tyrosine kinase inhibitor
[ 3 ] CHU T F，RUPNICK M A，KERKELA R，et al. Cardio‐ therapy in chronic myeloid leukemia[J]. Gulf J Oncolog，
toxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib 2021，1（37）：79-84.
[J]. Lancet，2007，370（9604）：2011-2019. [16] SCHNEIDER C，WALLNER M，KOLESNIK E，et al.
[ 4 ] RAINER P P，DOLESCHAL B，KIRK J A，et al. Sunitinib The anti-cancer multikinase inhibitor sorafenib impairs
causes dose-dependent negative functional effects on myo‐ cardiac contractility by reducing phospholamban pho-
cardium and cardiomyocytes[J]. BJU Int，2012，110（10）： sphorylation and sarcoplasmic calcium transients[J]. Sci
1455-1462. Rep，2018，8（1）：5295.
[ 5 ] MOONEY L，SKINNER M，COKER S J，et al. Effects of （收稿日期：2022-07-08 修回日期：2022-12-15）
acute and chronic sunitinib treatment on cardiac function （编辑：唐晓莲）

中国药房 2023年第34卷第2期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 2 · 143 ·