Page 20 - 《中国药房》2023年2期

ns b a
6
100 给药前
a
给药后
80 4
（ 次/min ） 60 基因表达水平 2

收缩频率/ 40

0
20
对照组 ANP BNP β-MHC
a：与对照组比较，P＜0.01
0
图5 舒尼替尼对 hiPSC-CMs 中 ANP、BNP、β-MHC
对照组 舒尼替尼组
a：与给药前比较，P＜0.01；b：与对照组比较，P＜0.01；ns：与给药 mRNA表达的影响（x±s，n＝4）
前比较，P＞0.05
20 b
图3 舒尼替尼对 hiPSC-CMs 收缩频率的影响[x±s， a
ns
n＝4（对照组）或n＝3（舒尼替尼组）] 15
3.3 舒尼替尼对hiPSC-CMs钙瞬变幅度和钙瞬变恢复 收缩力/Ω 10
时程的影响
5
与对照组相比，舒尼替尼组hiPSC-CMs钙瞬变幅度
显著降低（P＜0.05），钙瞬变恢复时程显著延长（P＜ 0
0.05）。结果见图4。 对照组 PIP3组 舒尼替尼组 舒尼替尼+
PIP3组
a：与对照组比较，P＜0.05；b：与舒尼替尼组比较，P＜0.01；ns：与
对照组 对照组比较，P＞0.05
5 μm 图6 PI3K 对舒尼替尼致 hiPSC-CMs 收缩抑制的影响
1 s （x±s，n＝4）

舒尼替尼组 4 讨论
5 μm
1 s 目前，TKIs心脏毒性的分子机制研究及临床药物毒
A.各组hiPSC-CMs自发钙瞬变的典型图 性筛选大多仍基于动物体内模型或动物体外原代细胞
3 a 2 500 模型、异源表达细胞模型或非心室来源的心肌细胞系，
a
2 000 不能完全模拟人体心肌细胞的特征。hiPSC-CMs 克服
2
钙瞬变幅度 钙瞬变恢复时程/ms 1 500 了人和其他动物种属间的差异和其他细胞模型的局限
性，是理想的人源心肌细胞研究模型，目前已逐步应用
1 000
1
[10]
500 于多种药物的心脏毒性风险筛查 。相关研究在动物
0 0 和非人源细胞水平观察了舒尼替尼心脏毒性及相关分
对照组 舒尼替尼组 对照组 舒尼替尼组 [3，11―12]
B.舒尼替尼对hiPSC-CMs钙瞬变幅 C. 舒尼替尼对hiPSC-CMs钙瞬变恢复 子机制 ，但确切的分子机制还不明确。同时，尚缺
度的影响 时程的影响
乏舒尼替尼在 hiPSC-CMs 水平急性心肌毒性的机制及
a：与对照组比较，P＜0.05
图4 舒尼替尼对 hiPSC-CMs 钙瞬变幅度和钙瞬变恢 防治措施的相关研究。基于此，本研究以hiPSC-CMs为
模型细胞，用舒尼替尼诱导建立收缩功能障碍细胞模
复时程的影响（x±s，n＝4）
型，结果发现，舒尼替尼可引发hiPSC-CMs钙调控紊乱，
3.4 舒尼替尼对 hiPSC-CMs 中 ANP、BNP、β-MHC
进而抑制细胞收缩力和收缩频率，表明在hiPSC-CMs水
mRNA表达的影响
平建立 TKIs 致心肌细胞收缩功能障碍模型具有可行
与对照组比较，舒尼替尼组 hiPSC-CMs 中 ANP、
性。但是，本研究所购买的细胞为正常个体的人诱导性
BNP、β-MHC mRNA 表达水平均显著升高（P＜0.01）。
结果见图5。 多潜能干细胞，而药物临床应用诱发的心脏毒性往往存
[13]
3.5 PI3K对舒尼替尼致hiPSC-CMs收缩抑制的影响 在个体差异，可能存在基因敏感性 。鉴于目前实验技
与对照组相比，PIP3组hiPSC-CMs收缩力差异无统 术日益成熟，TKIs 药物毒性研究可从临床出发，获得药
计学意义，舒尼替尼组hiPSC-CMs收缩力显著降低（P＜ 物使用过程中发生了心脏毒性患者的体细胞，将其诱导
0.05）；与舒尼替尼组比较，舒尼替尼+PIP3 组 hiPSC- 成多潜能干细胞，再进一步分化获得携带特定遗传背景
CMs收缩力显著升高（P＜0.01）。结果见图6。 的hiPSC-CMs ，在此基础上再进行TKIs心脏毒性机制
[14]

· 142 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 2 中国药房 2023年第34卷第2期