Page 17 - 《中国药房》2023年2期

·药学研究·

PI3K在舒尼替尼致hiPSC-CMs收缩功能障碍中的作用
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李从欣 ，刘国强 ，刘 洋 ，张之晗 ，阎 伟 ，梁春慧 （1.河北医科大学第三医院药剂科，石家庄 050051；
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2.河北医科大学第四医院临床营养科，石家庄 050011）
中图分类号 R965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2023）02-0139-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.03
摘 要 目的 研究磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）在舒尼替尼致心肌收缩功能障碍中的作用。方法 以人源诱导型多能干细胞来源
的心肌细胞（hiPSC-CMs）为研究对象，以不同浓度[0（对照）、0.5、1、3、5、10 μmol/L]舒尼替尼干预hiPSC-CMs 24 h后，采用Cardio‐
Excyte 96系统检测细胞收缩力，并计算半数抑制浓度（IC50 ）；检测舒尼替尼（3.14 μmol/L）对细胞收缩频率、钙瞬变幅度、钙瞬变恢
复时程以及心房钠尿肽（ANP）、脑钠肽（BNP）、β-肌凝蛋白重链（β-MHC） mRNA表达水平的影响；以PI3K的激活剂3，4，5-三磷酸
磷脂酰肌醇（PIP3，1 μmol/L）和舒尼替尼共同干预hiPSC-CMs，考察PI3K在舒尼替尼致心肌收缩功能障碍中的作用。结果 舒尼
替尼对 hiPSC-CMs 收缩力的抑制作用有浓度依赖趋势，IC50值为 3.14 μmol/L。以 3.14 μmol/L舒尼替尼干预后，hiPSC-CMs 的收
缩频率和钙瞬变幅度均显著降低（P＜0.05或P＜0.01），钙瞬变恢复时程显著延长（P＜0.05），ANP、BNP、β-MHC mRNA表达水平
均显著升高（P＜0.01）；PIP3激活PI3K后，hiPSC-CMs收缩力显著升高（P＜0.01）。结论 激活PI3K活性是改善舒尼替尼致心肌毒
性的潜在分子机制。
关键词 舒尼替尼；收缩功能障碍；心脏毒性；磷脂酰肌醇-3-激酶；人源诱导型多能干细胞来源的心肌细胞

Role of PI3K in systolic dysfunction of hiPSC-CMs induced by sunitinib
LI Congxin ，LIU Guoqiang ，LIU Yang ，ZHANG Zhihan ，YAN Wei ，LIANG Chunhui（1. Dept. of Pharmacy，
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the Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China；2. Dept. of Clinical Nutrition， the
Fourth Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050011， China）
ABSTRACT OBJECTIVE To study the role of phosphatidylinositol-3-kinase （PI3K） on sunitinib-induced myocardial systolic
dysfunction. METHODS Using human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes （hiPSC-CMS） as objects， the
contractile force of cardiomyocytes was measured by CardioExcyte 96 system， and IC50 of sunitinib was calculated after hiPSC-
CMS were treated with sunitinib at different concentrations [0 （control）， 0.5， 1， 3， 5， 10 μmol/L] for 24 hours. The effects of
sunitinib （3.14 μmol/L） on the contractile frequency of cardiomyocytes， calcium transient amplitude and calcium transient recovery
time course， mRNA expression of myocardial injury markers atrial natriuretic peptide （ANP）， brain natriuretic peptide （BNP） and
β-myosin heavy chain （β-MHC） were detected. PI3K activator 3，4，5-triphosphate phos-phatidylinositol （PIP3， 1 μmol/L） and
sunitinib were used to intervene in hiPSC-CMs jointly， so as to investigate the role of PI3K in the myocardial systolic dysfunction
induced by sunitinib. RESULTS Sunitinib inhibited the contractile force of hiPSC-CMs in a concentration-dependent manner. IC50 of
sunitinib was 3.14 μmol/L. After intervention with 3.14 μmol/L sunitinib， the contractile frequency of hiPSC-CMs and calcium
transient amplitude were decreased significantly （P＜0.05 or P＜0.01）； the duration of calcium transient recovery was prolonged
significantly （P＜0.05）， and mRNA expressions of ANP， BNP and β-MHC were significantly increased （P＜0.01）. After PI3K
was activated with PIP3， the contractile force of hiPSC-CMs was increased significantly （P＜0.01）. CONCLUSIONS Activating
PI3K activity is a potential molecular mechanism to improve myocardial toxicity induced by sunitinib.
KEYWORDS sunitinib； systolic dysfunction； cardiotoxicity； phosphatidylinositol-3-kinase； human induced pluripotent stem cell-
derived cardiomyocytes

Δ 基金项目 国家自然科学基金资助项目（No.82003878）；河北省
小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibi‐
自然科学基金资助项目（No.H2021206026，No.H2020206554）；河北省
高等学校科学研究青年拔尖人才项目（No.BJ2021053）；河北省药学会 tors，TKIs）在临床应用广泛且效果显著，对提高肿瘤患
[1]
医院药学科研项目（No.2020-Hbsyxhms0018） 者存活率、改善其生存质量具有重要意义 。然而，临床
＊第一作者 主管药师，硕士生导师，博士。研究方向：心血管药理 实践显示，部分TKIs具有明显的心脏毒性，主要表现为
毒理学、肿瘤心脏病学。E-mail：licongxin21@126.com
QT间期延长、高血压、心肌肥厚、左室收缩功能障碍等，
# 通信作者 副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail：
drchunhuiliang@126.com 严重者可引发心力衰竭，甚至影响肿瘤患者的治疗计划

中国药房 2023年第34卷第2期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 2 · 139 ·