Page 132 - 《中国药房》2022年21期

献总结UDCA在国内外的合成工艺，分析其原料药杂质 合成的起始原料 。由此可知，由起始原料胆酸或者鹅
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来源及杂质控制标准，以期为 UDCA 的质量控制提供 去氧胆酸引入的潜在杂质主要为相应胆膏在提取、纯化
参考。 过程中未能完全去除的非目标游离型胆汁酸。
1 UDCA的合成工艺 表1 牛、羊胆和鸡、鸭胆中的主要胆汁酸成分
UDCA 由含 2 个氧取代的环戊烷骈多氢菲碳骨架 主要胆汁酸成分 牛、羊胆汁（国外工艺） 鸡、鸭胆汁（国内工艺）
（甾核）与短链脂肪酸构成，该结构高度保守且稳定，在 游离型胆汁酸 胆酸（主要成分）、脱氧胆酸、鹅去 鹅去氧胆酸（主要成分）、胆酸、胆石酸、
氧胆酸、胆石酸 熊去氧胆酸、别鹅去氧胆酸、别胆酸、鸭
高温、高湿、酸性、碱性、氧气或光照的条件下都难以降
胆酸、22-烯-鹅去氧胆酸
解。天然的UDCA主要来源于熊胆，但是天然熊胆来源 结合型胆汁酸（牛磺酸结合物） 牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸 牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺石胆酸
有限，因此常以从牛、羊胆中提取的胆酸或从鸡、鸭胆中 结合型胆汁酸（甘氨酸结合物） 甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸 甘氨胆石酸
提取的鹅去氧胆酸为起始原料，采用半合成工艺提取 2 UDCA的杂质来源及控制要求
UDCA原料药，具体途径见图1A、图1B [3―7] 。这2种生产 UDCA除由起始原料引入的杂质以外，其合成过程
工艺由于起始原料所使用的动物胆的来源不同，且合成
中也可引入工艺杂质，主要是氧化副产物和还原异构体
工艺存在差异，从而使得UDCA杂质谱及其药学质控策
杂质，前者是由氧化反应的区域选择性或氧化程度差异
略也存在一定差异。欧美国家由于牛、羊胆供应充足，
而产生，后者是由酮羰基还原时的立体选择性导致。基
其 UDCA 原料药的生产工艺均以牛、羊胆膏为起始原
于此，笔者结合 UDCA 的起始原料、中间体及成品涉及
料，经提取、纯化后得到胆酸，再经甲酯化、选择性羟基
的合成副反应产物（尤其是异构体）、降解产物等，对各
保护、12位羟基氧化、黄鸣龙还原反应、7位羟基选择性
国药典已收录的UDCA原料药杂质来源进行了分析，结
氧化及立体选择性还原等步骤制得UDCA原料药；而国
果见表2。
内由于鸡、鸭等禽类资源丰富，多以鸡、鸭胆膏为起始原
表2 UDCA原料药杂质来源及不同国家药典对杂质控
料，经提取、纯化得到鹅去氧胆酸，然后经7位羟基选择
制要求的比较
性氧化、7位酮基立体选择性还原、成盐和脱盐等步骤制
杂质来源 不同国家药典对杂质控制的要求
得 UDCA 原料药。另外，除了上述 2 种化学合成工艺， 杂质名称 2020年版
通过酶法生产UDCA原料药的工艺也在逐步商业化，具 国外工艺 国内工艺 《中国药典》 《美国药典》《英国药典》《欧洲药典》
[8]
体途径见图1C 。 杂质A（鹅去氧胆酸） 中间体 起始原料鹅去氧胆酸 ≤1.0% ≤1.5% ≤1.0% ＊ ≤1.0% ＊
#
杂质B（胆酸） 起始原料胆酸 起始原料鹅去氧胆酸 ≤0.5% N/A ≤0.10% ≤0.10% #
杂质C（胆石酸） 起始原料胆酸 起始原料鹅去氧胆酸 ≤0.1% ≤0.05% ≤0.10% ≤0.10% #
#
#
甲酯化 选择性羟基保护 12位羟基氧化 杂质D（熊胆酸） 合成工艺 N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
#
杂质E（脱氧胆酸） 起始原料胆酸 起始原料鹅去氧胆酸 N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
胆酸
杂质 F（7-酮基胆石 氧化步骤的中 起始原料鹅去氧胆酸 N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
#
酸） 间体 或氧化步骤的中间体
黄鸣龙还原 7位羟基选 立体选择
择性氧化 性还原 杂质G（熊去氧胆酸 熊去氧胆酸与甲醇（氧化步骤的溶
#
UDCA N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
甲酯） 剂）反应产生的杂质
A.欧美国家合成UDCA的生产工艺
杂质H（异熊去氧胆 鹅去氧胆酸合成过程产生的还原异
N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
#
酸） 构体杂质
7位羟基选 7位酮基立体选 成盐、脱盐 杂质I（5Β-胆烷-3Α， # #
择性氧化 择性还原 熊去氧胆酸过度还原的副产物 N/A N/A ≤0.10% ≤0.10%
7Β，24三醇）
鹅去氧胆酸 UDCA粗品 UDCA
杂质J（脱氢胆酸） 胆酸3，7，12位全氧化的副产物 N/A N/A ≤0.10% ≤0.10% #
#
B.国内合成UDCA的生产工艺
其他单一杂质 － ≤0.10% ≤0.10% ≤0.10% ≤0.10%
总杂质 － N/A N/A ≤1.5% ≤1.5%
7-α类固醇脱氢酶 7-β类固醇脱氢酶 注：杂质A～I的编号与《欧洲药典》一致，杂质J收入《英国药典》但
氧化 氧化
未收入《欧洲药典》；＊：特定杂质；#：非特定杂质；N/A：不适用；－：无
鹅去氧胆酸 UDCA
C.酶法生产UDCA的工艺 相关记录
图1 国内外UDCA的主要生产工艺 3 UDCA杂质的质量控制
无论是牛、羊胆来源，还是鸡、鸭胆来源，动物胆汁 通过上述对 UDCA 杂质谱的分析以及对各国药典
中的主要成分均为游离型胆汁酸、结合型胆汁酸、胆红 杂质控制要求的比较不难看出：《欧洲药典》和《英国药
素、卵磷脂和残留蛋白等（文献报道的牛、羊胆 [9―12] 或鸡、 典》对 UDCA 的杂质控制最为严格，而 2020 年版《中国
鸭胆 [13―15] 中的主要胆汁酸成分见表 1）。动物胆汁能经 药典》对UDCA的杂质控制则较为薄弱。但是国内外均
皂化、萃取、析晶等工艺制得相应胆膏，在高温、强碱的 缺少针对 UDCA 某些特定杂质（如别鹅去氧胆酸、别胆
皂化条件下，胆膏中胆红素、卵磷脂和残留蛋白等可以 酸、鸭胆酸、22-烯-鹅去氧胆酸等杂质，以及这些杂质经
被去除，同时结合型胆汁酸可水解为游离型胆汁酸，后 氧化、还原工艺产生的相应氧化副产物及还原异构体杂
者经进一步萃取、析晶等工序进行有效富集，作为后续 质）的检测标准 [13，15，18] 。目前，国内已有研发机构检测了
·2682· China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 21 中国药房 2022年第33卷第21期