Page 133 - 《中国药房》2022年21期
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2020年版《中国药典》未收录的UDCA潜在杂质,并对其
进行了结构鉴定和研究,结果见表3、图2。
表3 国内研发机构对 2020 年版《中国药典》未收录的
1.杂质K 2.杂质K1 3.杂质K2
UDCA潜在杂质的研究结果
序号 杂质名称(杂质编号为企业自行拟定) 杂质来源 杂质性质 原料药控制限度
1 杂质K(3β,7α-二羟基-5β-胆烷酸) 起始原料鹅去氧胆酸或鹅去氧胆 工艺杂质 ≤0.10%
酸经合成工艺的还原异构体杂质
4.杂质K3 5.杂质K4 6.杂质K5
2 杂质K1(3α,7α-二羟基-5α-胆烷酸) 起始原料鹅去氧胆酸 工艺杂质 ≤0.10%
3 杂质K2(3α,7α,12α-三羟基-5α-胆 起始原料鹅去氧胆酸 工艺杂质 ≤0.10%
烷酸别胆酸)
4 杂质K3(22-烯-鹅去氧胆酸) 起始原料鹅去氧胆酸 工艺杂质 ≤0.10%
5 杂质K4(7α-羟基-3-酮基-5β-胆烷 鹅去氧胆酸的3位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10% 7.杂质K6 8.杂质K7 9.杂质K8
酸)
6 杂质K5(3,7-双酮基-5β-胆烷酸) 鹅去氧胆酸的7位羟基和3位羟 工艺杂质 ≤0.10%
基双氧化杂质
7 杂质K6(3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷 杂质F与甲醇发生甲酯化反应的 工艺杂质 ≤0.10%
酸) 副产物 10.杂质K9 11.杂质K10 12.杂质K11
8 杂质K7(3α,12α-二羟基-7-酮基-5β- 杂质B的7位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10%
胆烷酸)
9 杂质K8(7α,12α-二羟基-3-酮基-5β- 杂质B的3位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10%
胆烷酸)
10 杂质K9(3α,7α-二羟基-12-酮基-5β- 杂质B的12位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10% 13.杂质K12 14.杂质K13 15.杂质K14
胆酸)
11 杂质K10(12α-羟基-3,7-二酮基-5β- 杂质B的3位和7位羟基双氧化 工艺杂质 ≤0.10%
胆烷酸) 杂质
12 杂质K11(3α-羟基-7,12-二酮基-5β- 杂质B的7位和12位羟基双氧化 工艺杂质 ≤0.10%
16.杂质K15 17.杂质K16 18.杂质K17
胆烷酸) 杂质
13 杂质K12(7α-羟基-3,12-二酮基-5β- 杂质B的3位和12位羟基双氧化 工艺杂质 ≤0.10%
胆烷酸) 杂质
14 杂质K13(3α-羟基-7-酮基-5α-胆烷 杂质K1的7位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10%
酸)
19.杂质K18 20.杂质K19 21.杂质K20
15 杂质K14(7α-羟基-3-酮基-5α-胆烷 杂质K1的3位羟基氧化杂质 工艺杂质 ≤0.10%
酸)
16 杂质K15(3,7-二酮基-5α-胆烷酸) 杂质K1的3位和7位羟基双氧化 工艺杂质 ≤0.10%
杂质
17 杂质K16(3β-羟基-7-酮基-5β-胆烷 杂质K的氧化杂质 工艺杂质 N/A 22.杂质K21 23.杂质K22 24.杂质K23
酸)
18 杂质K17(3α,12α-二羟基-7-酮基- 杂质K2的7位羟基氧化杂质 工艺杂质 N/A
5α-胆烷酸)
19 杂质K18(7α,12α-二羟基-3-酮基- 杂质K2的3位羟基氧化杂质 工艺杂质 N/A
5α-胆烷酸) 25.杂质K24 26.杂质K25
20 杂质K19(3β,7α,12α-三羟基-5β-胆 杂质B的氧化副产物经还原引入 工艺杂质 N/A 图2 《中国药典》未收录的 UDCA 潜在杂质的化学结
烷酸) 的还原异构体杂质 构式
21 杂质K20(3α,7β-双羟基-5α-胆烷 杂质K1的主要还原异构体杂质 工艺杂质 ≤0.10%
酸) 准较为简单,与国外药典标准相比,仍存在一定不足。
22 杂质K21(3β,7β-双羟基-5α-胆烷 杂质K1的次要还原异构体杂质 工艺杂质 N/A
酸) 因此,建议我国药典应加强对 UDCA 杂质的控制要求,
23 杂质K22(3β,7α-双羟基-5α-胆烷 杂质K1的次要还原异构体杂质 工艺杂质 N/A 不断完善其杂质谱,改进其合成工艺,提高其质量标准,
酸)
24 杂质K23(3α,7β,12α-三羟基-5α-胆 杂质K2的氧化副产物的还原异 工艺杂质 N/A 为其进一步的药学研究和临床合理应用提供参考。
烷酸) 构体杂质 参考文献
25 杂质K24(3β,7α,12α-三羟基-5α-胆 杂质K2的氧化副产物的还原异 工艺杂质 N/A
烷酸) 构体杂质 [ 1 ] 尤梅桂. 熊去氧胆酸的研究概况[J]. 药学研究,2021,40
26 杂质K25(22-烯-熊去氧胆酸) 杂质K3的还原异构体杂质 工艺杂质 N/A (3):199-202.
N/A:暂无控制限度要求 [ 2 ] 张宗磊,付丙月,孔祥雨,等. 熊去氧胆酸合成工艺研究
[J]. 中国药物化学杂志,2021,31(8):593-596.
4 结语
[ 3 ] 刘直 . 熊去氧胆酸制备方法的进展[J]. 中国药学杂志,
UDCA国内外合成工艺存在一定区别,原料药杂质
1988,23(10):583-586.
来源也不同,且不同国家药典对UDCA杂质的控制要求 [ 4 ] 郭梦芹,张艺铭,王洪璐,等. 鹅去氧胆酸合成熊去氧胆
也存在差异。在我国,UDCA的合成工艺和杂质检测标 酸的研究进展[J]. 中国新药杂志,2020,29(20):2358-
中国药房 2022年第33卷第21期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 21 ·2683·