Page 97 - 《中国药房》2022年17期
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部影像学符合胰腺炎表现。该患者急性胰腺炎的发生                            2.3.4  不良反应潜伏期         12 例患者发生胰腺炎的潜伏
        与PEG-Asp的使用具有时间相关性，而患者既往不存在                        期信息不详，1例潜伏期＞1年，其余39例患者AAP潜伏
        胆结石、酗酒、高脂血症、糖尿病、自身免疫性疾病、胰腺                         期为 1～90 d，中位潜伏期为用药后 14 d。根据年龄分
        癌、腹部外伤等可能诱发胰腺炎的疾病史，且发生急性                           组，成人患者发生胰腺炎的中位潜伏期为 11 d，较儿童
        胰腺炎前腹部影像学未提示肝胆疾患，排除其他病因导                           （＜18岁）中位潜伏期（16 d）明显缩短（P＝0.049）。排除
        致胰腺炎，可合理怀疑为药物导致本例患者出现急性胰                           交替使用2种制剂的2例患者，剩余的37例患者根据药
        腺炎。患者出现胰腺炎后停用PEG-Asp，经治疗后胰腺                        物剂型分组，L-Asp 组患者中位潜伏期为 12.5 d，PEG-
        炎好转，后继续使用 VDP 方案进行 2 周期化疗，未复发                      Asp 组患者中位潜伏期为 17 d，PEG-Asp 组患者相比于
        胰腺炎，可以基本排除化疗方案中的其他化疗药物导致                           L-Asp 组患者虽有潜伏期延长的趋势，但差异无统计学
        急性胰腺炎的可能。尽管未进行再激发试验，但根据                            意义（P＝0.490）。
        Ponte di Legno 毒性工作组 AAP 诊断标准可以判定                  2.3.5  伴发疾病      除胰腺炎外，24例患者（46.2％）出现
                                    [8]
        PEG-Asp导致本例患者出现AAP 。                               了伴发疾病，其中 14 例伴发高血糖（7 例进展为糖尿病
        2 Asp致胰腺炎的文献复习                                     酮症酸中毒），4例伴发高甘油三酯血症，4例伴发凝血功
        2.1 文献检索与筛选                                        能异常（2例进展为弥漫性血管内凝血），1例伴发中枢神
            以“门冬酰胺酶”“培门冬酶”“胰腺炎”为中文关键                       经系统毒性，1例伴发低血糖。
        词检索万方数据、中国知网等中文数据库，以“asparagi-                     2.3.6 AAP 转归结局        52 例患者中，8 例（15.4％）因
        nase”“pegaspargase”“pancreatitis”为 英 文 关 键 词 检 索   AAP死亡；10例（19.2％）进行再激发试验，其中4例再次
        PubMed、Embase等外文数据库，检索时限均为建库起至                     出现胰腺炎，并有1例因此死亡。
        2022 年 1 月 10 日，收集 AAP 相关病例报道。排除标准                 3 讨论
        包括：（1）重复发表文献及队列研究类文献；（2）无法获                            DIP 是一种罕见且严重的药源性疾病，有超过 500
        取全文信息及非中英文的文献；（3）不符合Ponte di Leg-                  种药物可以导致胰腺炎，约占所有急性胰腺炎病因的
                                                              [9]
        no 毒性工作组 AAP 诊断标准的文献。由 2 名研究者按                     2％ 。DIP发生的病理生理学机制尚不明确，目前推测
        排除标准独立进行文献筛选并交叉核对，若遇分歧则通                           药物诱导急性胰腺炎发生的潜在损伤机制包括：药物导
        过咨询具有高级职称的药学专家协助判断。                                致胰腺/胆管收缩、药物的直接细胞毒性作用、药物的代
        2.2  纳入患者的主要临床资料                                   谢效应、有毒代谢物或中间体的积累、特异质反应和/或
            共检索到病例报道类文献 47 篇，涉及患者 51 例。                    超敏反应 。Asp是一类明确能够导致急性胰腺炎的药
                                                                   [10]
        将包括本例临床病例在内共 52 例患者纳入分析。应用                         物。研究显示，AAP发生可能与门冬酰胺的全身性消耗
        Excel 2019 软件设计数据提取表，汇总文献中相关病例                     以及蛋白质合成减少的代谢变化相关 。Mukherjee
                                                                                              [11]
                                                             [12]
        信息，包括患者一般情况（性别、年龄、诊断）、Asp剂型、                       等 的研究显示，过表达的胰腺门冬酰胺合成酶可降低
        初始症状体征、潜伏期、伴随疾病与AAP的转归结局。                          L-Asp 诱导的胰腺损伤，支持了上述观点。一项系统评
        2.3  Asp致胰腺炎的不良反应特征                                价显示，年龄较大、Asp制剂类型、较高的ALL风险分层
        2.3.1  患者一般情况       52例患者中，男性29例、女性23              和较高的Asp给药剂量与AAP的发展可能相关，但仍需
                                                                          [13]
        例；年龄1～56岁，中位年龄13.5岁；52例患者中成人患                      进一步研究证实 。一项针对儿童 ALL 的研究表明，
        者（≥18 岁）18 例（34.6％）；45 例（86.0％）患者使用 Asp            L-Asp 高剂量强度[＞45 000 U/（m·月）]和患病年龄较
                                                                                         2
        制剂的适应证为ALL。                                        大（＞6.8 岁）是 AAP 的独立危险因素，且 L-Asp 高剂量
                                                                                  [14]
        2.3.2  用药情况      52 例患者中，42 例（80.8％）使用             强度与 AAP 发展密切相关 ；L-Asp 高剂量强度可能会
        L-Asp，8例（15.4％）使用PEG-Asp，2例（3.8％）交替使用              短时间增加体内 Asp 活性。还有研究显示，患者体内
        以上2种制剂。药物累积剂量大多不详或信息不全，胰                           Asp活性与AAP发展相关，PEG-Asp用药15 d后测量患
        腺炎可以发生在第1～33次给药后。Asp制剂均联合其                         者体内 Asp 活性，其中位值每增加 100 U/L 则胰腺炎发
        他药物进行化疗，不存在单独使用L-Asp或PEG-Asp的                      生的风险比增加 1.17（95％置信区间为 0.98～1.41，P＝
                                                                [15]
        情况。                                                0.09） 。遗传变异同样对 Asp 制剂治疗期间 AAP 的发
        2.3.3  初始症状体征       患者初始症状以消化道症状为                  展有影响，目前已经发现多个基因位点遗传变异与AAP
        主，52例患者中48例（92.3％）描述了消化道症状。其中                      的发生风险有关 。
                                                                         [15]
        腹痛45例次、呕吐25例次、恶心17例次、厌食2例次、腹                           本例 ALL 患者使用 PEG-Asp 第 17 天病情恶化，出
        胀 2 例次、腹泻 1 例次、黄疸 1 例次、腹部不适 1 例次。7                 现嗜睡状态、糖尿病酮症酸中毒，医师根据脂肪酶水平
        例（13.5％）患者确诊AAP前出现了非消化道症状，其中                       和腹部影像学证据确诊为急性胰腺炎。回顾本病例，患
        5 例提及神经系统异常（意识混乱、癫痫、脑病、昏厥、昏                        者确诊急性胰腺炎前曾出现恶心、呕吐、腹部不适等消
        睡），1例出现发热，1例出现呼吸困难。                                化道症状，这可能预示着AAP的出现，但激素、化疗药物


        中国药房    2022年第33卷第17期                                             China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 17  ·2135 ·
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