Page 126 - 《中国药房》2022年16期
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据，指南建议全面评估患者的实际情况，审慎制订给药                            出现排泄延迟、急性肾损伤或其他严重不良事件时，应
        与滴注方案。                                              缩短监测间隔、增加监测频率（强推荐，专家意见）。
        2.3 TDM                                                 HDMTX给药方案根据滴注时间可分为24 h持续滴
        2.3.1 HDMTX给药后开展TDM的必要性                             注和快速滴注2类。相对应地，TDM方案根据滴注时间
            指南推荐意见 13：推荐常规开展 TDM（强推荐，低                      可分为2类：对于24 h持续滴注方案，滴注结束时的血药
        质量证据）。                                              浓度（C24 h ）被认为是Css，与疗效和安全性相关，而消除相
            MTX 个体差异大，CMTX易受多种因素影响，且肿瘤                      的 C48 h和 C72 h则主要与安全性有关；对于滴注时间≤6 h
        患者往往伴随较多的合并用药。实施 TDM 并优化                            的快速滴注方案，滴注结束时的 C3～6 h被认为是 Cmax，与
        MTX 和亚叶酸钙解救剂量有助于提高血药浓度达标                            疗效和安全性相关，而消除相的C24 h、C48 h、C72 h则主要与
        率，降低不良事件发生率，改善疗效。患者意愿调查显                            安全性相关。故指南建议，至少在滴注结束时和滴注结
        示，95.24％的血液恶性肿瘤患者与 92.50％的骨肉瘤患                      束后24、48、72 h各监测1次CMTX。药师应结合不同时间
                         [3]
        者均愿意接受 TDM 。因此，指南推荐 HDMTX 给药后                       点的目标浓度范围，为临床提供TDM结果解读；当出现
        常规开展TDM。                                            排泄延迟或不良事件时，应缩短监测间隔、增加监测
        2.3.2 TDM方法                                         频率。
            指南推荐意见14：基于药物检测特异性与结果准确                         2.3.4 血液恶性肿瘤患者的C24 h目标范围
        性，推荐采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）、
                                                                指南推荐意见 17：对于 ALL 患儿，推荐 24 h 滴注结
        高效液相色谱（HPLC）等分析方法开展TDM；当条件受
                                                            束时 C24 h （即 Css ）的目标范围为 16～40 µmol/L（强推荐，
        限或需快速检测时，可采用荧光偏振免疫分析（FPIA）、
                                                            中等质量证据）。
        酶放大免疫分析（EMIT）和化学发光微粒子免疫分析
                                                                目前尚缺乏成人患者 C24 h目标范围的临床研究，相
        （CMIA）等试剂盒方法（强推荐，极低质量证据）。
                                                            关证据仅关注 ALL 患儿——对于 ALL 患儿，C24 h＞16
            MTX 以原型和代谢物的形式存在于体内，包括
                                                            µmol/L可能有助于提高临床疗效，而C24 h＞40 µmol/L可
        MTX、7-OHMTX、多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（PGMTX）、
                                                            能会增加毒性风险 。故基于疗效和安全性平衡的考
                                                                             [14]
        2，4-二氨基-N10-甲基蝶酸（DAMPA）。在 MTX 代谢物
                                                            虑，指南推荐将16、40 µmol/L分别作为ALL患儿C24 h目
        中，PGMTX 和 7-OHMTX 被发现与抗肿瘤细胞增殖活
                                                            标范围的下限和上限。对于成人血液恶性肿瘤患者，药
        性和/或不良反应有关，但其检测意义、检测时机及目标
                                                            师可一定程度上参考该浓度范围进行 TDM 结果解读，
        浓度范围均有待进一步明确，目前临床TDM仍以MTX
                                                            并积极探索验证成人患者的C24 h目标范围。此外，开展
        为主。
                                                            TDM的同时仍有必要密切监测不良事件。
            HPLC 和 HPLC-MS/MS 可用于检测和区分 MTX 及
                                                            2.3.5 骨肉瘤患者的C4～6 h目标范围
        其代谢物，但成本相对高、样品处理复杂。试剂盒方法
                                                                指南推荐意见 18：对于骨肉瘤患者，建议 4～6 h 滴
        测定所需时间短，但线性范围窄、无法区分MTX及其代
                                                            注结束时的 C4～6 h （即 Cmax ）的目标范围为 1 000～1 500
        谢物（不同TDM方法的详细比较详见指南附件）。由于
                                                            µmol/L（弱推荐，低质量证据）。
        TDM 发展水平因地区而异，色谱分析方法和试剂盒方
        法在TDM工作中均发挥了重要作用。指南建议各医疗                                系统评价证据表明，对于骨肉瘤患者，C4～6 h＞1 000
        机构可根据临床需求与自身条件选用合适的 TDM 方                           µmol/L的临床疗效更好，但C4～6 h＞1 500 µmol/L时疗效
                                                                                              [15]
        法。但值得注意的是，试剂盒方法的结果可能需校正。                            未显著改善，而严重毒性发生风险增加 。故基于疗效
        此外，应用美国FDA批准的MTX解毒剂谷卡匹酶后，患                          和安全性平衡的考虑，指南建议将 1 000、1 500 µmol/L
        者体内MTX均转化为DAMPA，此时免疫测定方法可能                          分别作为Cmax目标范围的下限和上限。鉴于骨肉瘤患者
        会高估CMTX。故对于应用谷卡匹酶的患者，指南建议选                          MTX给药剂量较大，且需在短时间内快速滴注，故临床
        用色谱分析方法，避免应用FPIA法。                                  在开展TDM的同时仍有必要密切监测不良事件。
        2.3.3 TDM时机                                         2.3.6 基于TDM的剂量调整
            指南推荐意见 15：对于 24 h 持续滴注方案，推荐至                        指南推荐意见 19：建议基于 TDM 结果与目标治疗
        少于滴注开始后 24、48、72 h 各监测 1 次 CMTX，直至                  浓度，结合药动学特性，对 MTX 剂量进行个体化调整
        CMTX≤0.1～0.2 µmol/L；当出现排泄延迟、急性肾损伤或                 （弱推荐，低质量证据）。
        其他严重不良事件时，应缩短监测间隔、增加监测频率                                已有不少群体药动学研究确定了 HDMTX 药动学
        （强推荐，专家意见）。                                         参数的影响因素，但个体化浓度的预测模型尚未广泛建
            指南推荐意见 16：对于滴注时间≤6 h 的快速滴注                      立。指南建议根据患者的个体情况（包括化疗疗效、耐
        方案，推荐至少于滴注开始后3～6 h（即滴注结束时）、24、                      受性以及本周期TDM结果），审慎调整下一周期的给药
        48、72 h各监测1次CMTX，直至CMTX≤0.1～0.2 µmol/L；当            剂量。对于 24 h 持续滴注的患者，当条件允许时，可测


        ·2036 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16                                 中国药房    2022年第33卷第16期
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