Page 131 - 《中国药房》2022年16期
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炎症、抑制血小板聚集等一系列生理作用 [6－7] 。司来帕 本研究验证此结果。
格是一种非前列腺素类IP受体激动剂，通过激活肺血管 GRIPHON研究是司来帕格目前最大的Ⅲ期、双盲、
平滑肌细胞表面的IP受体（G蛋白偶联受体），进而激活 随机对照研究，该研究将纳入的 1 156 例 PAH 患者随机
下游通路的腺苷酸环化酶，升高细胞内环磷酸腺苷水 分配至司来帕格组（n＝574）和安慰剂组（n＝582），主要
平，激活蛋白激酶A，活化钙依赖性钾离子通道，使得细 研究终点为发生首次恶化/死亡事件（包括疾病进展、因
2+
胞超极化，阻滞L型Ca 通道，从而抑制肺动脉平滑肌细 PAH恶化住院、因PAH恶化而启动胃肠外前列环素类药
胞收缩、增殖，达到降低 mPAP 和肺血管阻力（pulmo- 物治疗或长期氧疗、因PAH恶化需要肺移植或房间隔造
nary vascular resistance，PVR）的目的 [7－9] 。 口术、全因死亡）的风险 。结果显示，无论患者在基线
[20]
2 药动学/药效学 时是否接受靶向药物治疗，司来帕格均可降低恶化/死亡
已有研究表明，司来帕格在肝脏线粒体中可分解产 事件风险[风险比＝0.6，99％置信区间（0.46，0.78），P＜
生活性产物 ACT-333679 [10－11] 。司来帕格通过细胞色素 0.001]；6MWD、NT-pro BNP、WHO心功能分级、PAH相关
P450 （cytochrome P450，CYP）2C8 和 CYP3A4 酶代谢，达峰 住院风险等次要终点均明显改善。一项关于GRIPHON
时间（tmax ）约为2.5 h，半衰期（t1/2 ）约为1.4 h；ACT-333679 研究的事后分析显示，患者在确诊PAH 6个月内开始使
通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyl 用司来帕格相比6个月后开始使用司来帕格，恶化/死亡
transferase，UGT）1A3和UGT2B7酶代谢，tmax约为4 h，达
事件风险可再降25％，提示早期使用司来帕格有更大的
到稳态浓度需要3 d，t1/2约为8.7 h；二者几乎完全在肝脏
[23]
[21]
临床获益 。此外，Mclaughlin等 、Coghlan等 也得出
[22]
代谢，其生物利用度均约为50％ 。放射性配体结合试
[12]
了相似结论。一项前瞻性、真实世界研究结果显示，司
验显示，ACT-333679 的 IP 受体亲和力是司来帕格的 37
来帕格治疗PAH患者18个月后，有75.1％的患者维持或
[13]
倍 ，是其他EP1-4前列腺素受体的130倍 [10，14－15] 。可见司
[24]
降低了 PAH 危险分层 。TRACE 研究是一项多中心、
来帕格和 ACT-333679 比前列环素类似物伊洛前列素、
双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床研究，该研究结果显示，与
曲前列尼尔有更高的IP受体选择性。
安慰剂组比较，司来帕格组患者主要终点（24 周后日常
3 临床应用
体力活动较基线的变化）差异无统计学意义 [25－26] 。但该
2015 欧洲心脏病学会（European Society of Cardio-
研究并未对患者的日常体力活动水平进行要求，这可能
logy，ESC）指南推荐，司来帕格可用于治疗世界卫生组
会影响该结果的可靠性。
织（WHO）心功能Ⅱ～Ⅲ级成人 PAH 患者，在内皮素受
3.2 儿童PAH
体拮抗剂（安立生坦、马苷腾坦）和（或）磷酸二酯酶抑制
[27]
刘丽辉等 开展的一项司来帕格治疗儿童 PAH 的
剂（西地那非、他达拉非）基础上加用司来帕格可延缓疾
研究共纳入82名儿童，按1 ∶ 1的比例将纳入患儿分为司
[1]
病进展（Ⅰ类推荐B类证据） 。此外，还有研究表明，司
来帕格组与参照组，结果显示，司来帕格可有效降低患
来帕格可用于治疗儿童PAH和CTEPH。
儿的 mPAP，缩短机械通气时间和住院时间。一项前瞻
3.1 成人PAH
性、多中心研究评估了司来帕格在 15 例儿童 PAH 患者
[16]
Simonneau 等 开展的随机、对照、双盲、Ⅱ期临床
中的安全性和有效性，8 个月的中位随访时间后，约有
研究共纳入了43名PAH患者，结果显示，口服司来帕格
50％的患儿血流动力学指标和心功能指标得以改善，
17周后，患者的PVR较基线降低了30.3％，6 min步行距
27％的患儿疾病进展得以延缓 。Bravo-Valenzuela
[28]
离（6 minute walking distance，6MWD）、右心房压力、心
[29]
等 报道了 1 例 15 岁 WHO 心功能Ⅳ级高危 PAH 患儿，
脏指数等次要终点指标均较基线有所改善。TRITON研
究评估了 PAH 患者初始治疗使用三联方案（司来帕格、 在双联方案（马昔腾坦和西地那非）治疗后病情仍恶化
马昔腾坦和他达拉非）与双联方案（马昔腾坦和他达拉 的情况下，加用司来帕格 3 个月后，该患儿的心功能、
非）的疗效，结果显示，三联方案与双联方案的患者主要 6MWD 和心脏超声指标均明显改善。其他病例报道也
[30]
终点指标（PVR）和次要终点指标[6MWD、WHO 心功能 显示了类似的结果 。一项针对特发性 PAH 和先天性
分级、N端脑钠肽前体（NT-pro BNP）]均较基线有明显改 心脏病相关的PAH儿童的单中心研究结果显示，对于接
善，但三联方案与双联方案之间比较差异无统计学意 受曲前列尼尔治疗的儿童PAH患者，起始使用司来帕格
义 [17－18] 。另一项回顾性研究结果显示，马昔腾坦、利奥 200 μg，bid，每周增加200 μg，直至达到个人最大耐受剂
西呱联合司来帕格可有效降低 PAH 患者的 PVR、mPAP 量（1 600 μg）后，其症状、右心室压力（心脏超声）、
等血流动力学指标，该三联治疗策略对于中高危PAH患 6MWD均未见明显恶化，同时避免了继续应用曲前列尼
[31]
[19]
者具有重要意义 。但该研究样本量少，未来仍需大样 尔可能导致的导管相关感染及血栓形成风险 。
中国药房 2022年第33卷第16期 China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16 ·2041 ·
