Page 125 - 《中国药房》2022年16期
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检测，必要时可考虑 MTHFR 与 ABCB1 相关基因检测                     时间≥72 h），直至CMTX低于0.1～0.2 μmol/L（强推荐，中
       （弱推荐，低质量证据）。                                        等质量证据）。
            MTX在体内的药动学过程以及患者疗效或不良反                             充分的水化和尿液碱化对维持MTX在肾小管的溶
        应的个体差异较大，相关代谢酶与转运体的基因多态                            解度以及经肾清除是必要的。系统评价证据表明，提前
        性可能为重要的影响因素之一。因此，基因检测是                             12 h 或更早水化碱化与降低肾损伤发生风险有关，持
        HDMTX 个体化用药的热点问题，也是指南推荐意见的                         续、充分的水化碱化与用药安全性改善和住院时间缩短
                                                                                                   2
        重点。目前的药物遗传学研究多聚焦于 HDMTX 相关                         有关。充分水化的定义为每日入量2.5～3 L/m ，持续时
        不良反应，尚缺乏足够的证据支持基因多态性与临床疗                           间≥72 h。
        效的相关性，所以指南中有关基因检测的推荐意见仅基                               考虑到化疗可能引起患者的消化道反应，进而影响
        于安全性考虑。鉴于血液恶性肿瘤与骨肉瘤患者的                             口服碳酸氢钠的吸收，结合临床可操作性，指南建议在
        MTX给药剂量与输注方案差异较大，指南对这2类人群                          静脉水化液体中加入碳酸氢钠，以实现尿液碱化。在临
        分别提供了推荐意见。                                         床实践中，建议临床医师与护理人员在滴注HDMTX前
           （1）对于血液恶性肿瘤患者：①MTHFR 基因是                        12 h 或更早开始水化碱化。水化量可通过记录饮食与
        HDMTX 药物遗传学领域研究最广泛的基因，该基因的                         静脉滴注的入量进行估算，碱化可通过监测尿液 pH 判
        突变可导致酶活性下降和叶酸代谢障碍，进而影响                             断是否达标。此外，监测出入量并维持平衡有助于以最
        MTX 等叶酸拮抗剂的药理活性。系统评价结果显示，                          低风险进行有效的水化作用。
        有较多证据支持MTHFR 677C＞T位点的单核苷酸多态                       2.2.2 尿液碱化的目标pH范围
        性（single nucleotide polymorphism，SNP）与血液毒性、口           指南推荐意见 10：建议给药前、给药期间以及给药
        腔黏膜炎毒性风险增加有关；②ABCB1基因编码的P-糖                        后维持尿液pH≥7.0（弱推荐，低质量证据）。
        蛋白（P-gp）参与 MTX 细胞外排转运，一定数量的证据                          MTX 及其代谢物 7-OHMTX 易在酸性条件下发生
                                                                               [7]
        表明 3435C＞T 位点的 SNP 与肝脏毒性风险增加有关；                    沉淀，引起急性肾损伤 。系统评价证据与临床经验表
        ③ 还 原 型 叶 酸 载 体（reduced folate carrier 1，RFC1/     明，尿液 pH≥7.0 可显著改善用药安全、减少肾损伤发
        SLC19A1）参与MTX向胞内转运，但现有证据不支持其                       生。在临床实践中，笔者建议每天常规监测尿液pH，直
        基因 80A＞G 位点的 SNP 与 HDMTX 毒性相关 。此                   至 CMTX达到安全范围（即低于 0.1～0.2 μmol/L）。对于
                                                  [12]
        外，患者意愿调查显示，86.90％的血液恶性肿瘤患者愿                        发生排泄延迟或急性肾损伤的患者，建议增加监测频
        意接受基因检测 。鉴于目前仍缺乏直接证据证实基因                           率，对尿液pH进行更严密的监测，并维持尿液pH≥7.5。
                      [3]
        检测指导 HDMTX 用药的临床获益，也缺乏 HDMTX 基                     2.2.3 血液恶性肿瘤患者的常规给药方案
        因检测的经济学证据，结合上述关联性证据的系统评价                               指南推荐意见11：用于血液恶性肿瘤的给药剂量通
                                                                        2
        结果，指南建议可考虑进行MTHFR相关基因检测，必要                         常为 1～8 g/m ，建议采用首剂量/负荷剂量结合维持治
        时 也 可 考 虑 检 测 ABCB1 3435C＞T，但 不 建 议 检 测            疗的给药方式，其中首剂量/负荷剂量（给药总量的1/10）
        SLC19A1 80A＞G。药师应基于基因检测结果提供个体                      于0.5 h内静脉滴注，维持治疗剂量（给药总量的9/10）在
        化用药解读与指导，对于用药高风险的患者可考虑酌情                           23.5 h内持续滴注；用于中枢神经系统淋巴瘤时，通常于
        减量，并加强TDM与不良事件监测。                                  3～4 h内快速滴注（弱推荐，专家意见）。
           （2）对于骨肉瘤患者：支持MTHFR C677T与HDMTX                      对于 ALL、NHL 等疾病，快速滴注负荷剂量有助于
        毒性关联的证据较为有限，其他基因位点与HDMTX毒                          尽早达到血药峰浓度（Cmax ），剩余剂量持续滴注可维持
        性的相关性尚不十分明确 。患者意愿调查显示，                             稳态血药浓度（Css ）。对于中枢神经系统淋巴瘤，快速滴
                                 [13]
        82.5％的骨肉瘤患者愿意接受基因检测 。指南专家依                         注有助于 MTX 透过血脑屏障，增加脑脊液中的药物浓
                                          [3]
        据临床经验一致认为，骨肉瘤患者中HDMTX相关基因                          度。该推荐意见参考了已发布的专家共识和临床诊疗
        检测的临床获益尚不明确。因此，综合考虑现有证据、                           规范  [7，9] 。由于缺乏高质量的证据，指南建议全面评估患
        临床经验与经济成本，指南不建议对骨肉瘤患者进行常                           者的实际情况，结合既往化疗的疗效与耐受性，审慎制
        规基因检测。对于骨肉瘤患者，尽管缺乏基因检测结                            订给药与滴注方案。
        果，但若规范开展TDM也有助于降低用药风险、促进个                          2.2.4 骨肉瘤患者的常规给药方案
        体化用药。                                                  指南推荐意见 12：用于骨肉瘤的剂量通常为 8～12
        2.2 预处理与常规给药方案                                     g/m ，建议于4～6 h内快速滴注（弱推荐，专家意见）。
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        2.2.1 水化碱化的预处理方案                                       HDMTX 用于治疗骨肉瘤时，需要更高的 CMTX以增
            指南推荐意见 9：推荐在 HDMTX 输注前 12 h 或更                 加药物在肿瘤组织的暴露，因此宜采用更高剂量，并在
        早开始静脉水化碱化，并在用药前、用药期间及用药后                           短时间内快速滴注。该条推荐意见参考了已发布的专
        持续规范地进行水化碱化（每日入量 2.5～3 L/m ，持续                     家共识和临床诊疗规范            [8－9] 。但由于缺乏高质量的证
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        中国药房    2022年第33卷第16期                                            China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16  ·2035 ·
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