Page 124 - 《中国药房》2022年16期
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2.1.3 用药前评估胸腔积液与腹水的必要性
          必要性、方法、时机、    三、TDM     四、亚叶酸钙解救    解救时机、解救方案、
            目标浓度                                解救剂量优化          指南推荐意见 3：建议用药前评估胸腔积液与腹
                                                            水。当积液量较大且必须使用HDMTX时，建议酌情减
                              HDMTX
                             个体化用药                          量并加强 TDM，监测不良事件并及时处置（弱推荐，极
                  二、预处理与常规给药方案     五、不良事件管理
                                                            低质量证据）。
                                                                当存在胸腔积液和腹水等第三间隙积液时，HDMTX
            水化碱化预处理、尿液                    肝肾功能监测、支持
             碱化、常规给药方案       一、用药前评估      治疗、血液净化治疗         在体内的药动学过程将发生变化。MTX可能在第三间
                                                            隙积液中蓄积并从中缓慢流出，导致 MTX 终末半衰期
                                                            延长，引起排泄延迟和其他严重不良事件 。胸腔积液
                                                                                                [11]
                           肝肾功能、胸腔积液与腹
                           水、合并用药、基因检测
                                                            和腹水等第三间隙积液被认为是 HDMTX 治疗的潜在
                   图1 指南推荐意见的总体框架                           相对禁忌。故指南建议用药前评估胸腔积液和腹水情
                                                            况，当积液量较大时，建议临床评估是否可抽取积液。
            约 90％的 MTX 以原型经尿液排泄。HDMTX 诱导
                                                            若大量积液无法抽取，是否应用HDMTX治疗取决于风
        的肾功能损伤与 MTX 及其代谢物 7-羟基甲氨蝶呤
                                                            险与获益的平衡；若继续采取 HDMTX 治疗，建议酌情
        （7-OHMTX）在肾小管中沉淀及 MTX 对肾小管的直接
                                                            减少剂量，并对CMTX与不良事件进行更严密的监测。
                     [7]
        毒性作用有关 。有 2％～12％的患者可能发生急性肾
                                                            2.1.4 用药前评估合并用药的必要性
        损伤，肾损伤后可引起排泄延迟，导致药物蓄积，进而引
                                                                指南推荐意见4：推荐充分评估合并用药情况，并谨
                       [8]
        起全身毒性反应 。系统评价证据表明，用药前评估肾
                                                            慎联用如下药物——（1）影响MTX药动学的药物，包括
        功能并调整药物剂量，可显著降低肝损伤、消化道毒性
                                                            竞争血浆蛋白结合的药物（如阿司匹林、苯妥英）和影响
        和口腔黏膜炎等的发生风险（受篇幅所限，本文中的系
                                                            MTX 清除的药物（如非甾体抗炎药、青霉素类、质子泵
                                                [5]
        统评价证据若无特别说明均可参见指南附件 ）。故指
                                                            抑制剂、磺胺类、环丙沙星以及维生素 C 等影响尿液酸
        南推荐临床用药前常规完善血清肌酐等肾功能评估，并
                                                            碱度的药物）等。（2）影响MTX药效学的药物，包括引起
        综合考虑患者既往化疗耐受性及是否合并使用了肾毒
                                                            血液毒性、肾毒性、肝毒性的药物以及华法林、环孢素、
        性药物，必要时应调整 MTX 剂量。对于基线肾功能不
                                                            氢氯噻嗪或其他与MTX具有不良相互作用的药物。必
        全的患者，水化碱化预处理、用药后进行TDM与肾功能
                                                            须联用上述药物时，需密切监测 CMTX与不良事件（强推
        监测对确保其用药安全尤其重要。此外，儿童和青少年
                                                            荐，中等质量证据）。
        ALL 及骨肉瘤患者根据基线肾功能调整 HDMTX 初始
                                                                MTX 临床用药风险较高，药物相互作用复杂。基
        剂量的方法参考国家卫生健康委员会发布的 ALL 及骨
                                                            于对相关研究证据的系统评价，以及对药品说明书、
        肉瘤诊疗规范，即当肌酐清除率分别为80～100、60～＜
        80、40～＜60、20～＜40 mL/min 时，MTX 的剂量应分别                Micromedex 数据库的补充检索，指南将 MTX 药物相互
        下调至原剂量的80％、70％、50％、40％            [9－10] 。          作用类别归纳总结为药动学和药效学两大类，其中药动
        2.1.2 用药前评估肝功能的必要性                                  学方面的相互作用包括对MTX分布或排泄的影响。故
            指南推荐意见2：推荐用药前常规检测肝功能，并将                         指南推荐用药前应常规完善上述合并用药的风险评估，
        其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质                            尤其警惕维生素C、质子泵抑制剂、利尿剂等化疗常用辅
        量证据）。                                               助药物对 MTX 的影响。鉴于 HDMTX 用药风险较高，
            HDMTX相关的肝功能损伤多表现为一过性转氨酶                         应尽量避免联用具有潜在相互作用的药物，必须合并用
        等实验室指标升高，但多次重复的HDMTX治疗可能引                           药时需对CMTX与不良事件进行更严密的监测。
        起肝脏毒性累积。肝功能损伤的风险因素包括酒精性、                            2.1.5 用药前检测代谢酶基因多态性的必要性
        病毒性以及脂肪性肝炎等病史 。系统评价证据表明，                                指南推荐意见 5：血液恶性肿瘤患者可考虑检测
                                   [8]
        HDMTX 治疗后患者的丙氨酸转氨酶（alanine amino-                   MTHFR 677C＞T（rs1801133）和1298A＞C（rs1801131）基
        transferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotrans-      因多态性（弱推荐，中等质量证据）。
        ferase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transferase，            指南推荐意见6：特定情况下，血液恶性肿瘤患者可
        GGT）等指标水平显著升高，碱性磷酸酶（alkaline phos-                  考虑检测 ABCB1 3435C＞T（rs1045642）基因多态性（弱
        phatase，ALP）水平显著降低。故指南推荐临床用药前                       推荐，低质量证据）。
        常规完善 ALT、AST、GGT、ALP 等肝功能指标检查，评                         指南推荐意见 7：不推荐血液恶性肿瘤患者检测
        估患者肝炎病史。目前国内外尚缺乏肝功能不全患者                             SLC19A1 80A＞G（rs1051266）基因多态性（弱推荐，低质
        的 MTX 剂量调整方案，严重肝功能不全者应避免或谨                          量证据）。
        慎应用HDMTX，并注意加强用药后定期肝功能监测。                               指南推荐意见 8：不推荐骨肉瘤患者常规实施基因


        ·2034 ·  China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16                                 中国药房    2022年第33卷第16期
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