Page 110 - 《中国药房》2022年16期

在给药 0 h（给药前 1 h 内）和给药后 0.5、1、1.5、2、 表 2 受试制剂/参比制剂 Anti-ⅩⅩa、Anti-ⅡⅡa 活性的主
2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12、16、24 h 采集血样 4 要药效动力学参数（n＝24）
mL 至含柠檬酸钠的抗凝管中，轻柔颠倒混匀数次，于 受试制剂 参比制剂
参数
4 ℃下以 2 500×g 离心 15 min，取上层血浆 1 mL 转移至 Anti-Ⅹa Anit-Ⅱa Anti-Ⅹa Anit-Ⅱa
Anti-Emax （x±s）/（IU/mL） 0.66±0.12 0.10±0.03 0.56±0.11 0.10±0.03
分析用冻存管中，剩余血浆转移至备份用冻存管中。所 AUEC0－t （x±s）/（h·IU/mL） 6.81±1.07 0.75±0.19 5.86±1.02 0.81±0.24
有样品均需在采集后120 min内完成离心，并置于－20 ℃ AUEC0－∞ （x±s）/（h·IU/mL） 7.36±1.05 0.93±0.21 6.39±1.04 1.15±0.52
tmax[M（P25，P75）]/h 4.50（2.00，8.00） 4.00（2.50，8.00） 5.50（2.50，8.00） 4.00（2.00，8.00）
冰箱中冻存。待受试者同周期血浆全部收集完成后再
t1/2 （x±s）/h 4.87±1.06 3.64±1.60 4.03±1.00 5.74±7.23
统一转移至－60 ℃超低温冰箱中冻存。试验期间，所有
Anti-Emax：抗对应凝血因子活性的最大值，即 Anti-Ⅹamax、Anti-
受试者统一进食标准餐。
Ⅱamax
3.3 数据处理
0.8
将随机化后至少服用 1 次药物（无论参比制剂或受 参比制剂
试制剂）且具有安全性评价数据的受试者纳入安全性分 0.6 受试制剂
析集；将充分依从于试验方案且按照方案要求完成给药、 （ IU/mL ）
生物样品采集和检测分析的受试者纳入符合方案集。 0.4
取各受试者血浆样品，按“2.1”项下方法检测后，按 活性/
0.2
随行标准曲线计算其 Anti-Ⅹa、Anti-Ⅱa 活性。利用
WinNonlin 8.0 分析软件，采用非房室模型计算两药的
®
0
药效动力学参数并绘制活性-时间曲线。药效动力学参 0 4 8 12 16 20 24
t/h
数包括Anti-Ⅹa、Anti-Ⅱa活性最大值（Anti-Ⅹamax、Anti- A. Anti-Ⅹa活性
Ⅱamax ）、活性-时间曲线下面积（AUEC0－t、AUEC0－∞）、达 0.15
峰时间（tmax ）、t1/2。应用SAS 9.4软件，对Anti-Ⅹa活性的 参比制剂
受试制剂
药效动力学参数（Anti-Ⅹamax、AUEC0－t和AUEC0－∞ ）进行
生物等效性分析。若受试制剂与参比制剂 Anti-Ⅹa 活 （ IU/mL ） 0.10
性的主要药效动力学参数几何均值比的 90％置信区间 活性/
[7]
在80.00％～125.00％内，可认为两药生物等效 。 0.05
3.4 结果
3.4.1 受试者人口学特征 本研究共纳入健康受试者
0
24 例，其中男性 20 例、女性 4 例，均为汉族；身高为 0 4 8 12 16 20 24
t/h
（170.05±6.86）cm，体质量为（64.82±6.50）kg，体质量指
B. Anti-Ⅱa活性
2
数为（22.41±1.83）kg/m ；所有受试者均完成全部试验。 图 1 受试者给予受试制剂/参比制剂后的平均血浆抗
3.4.2 受试者给药后 2 种制剂的药效动力学参数比较 凝血因子活性-时间曲线
24 例受试者空腹皮下注射那屈肝素钙注射液受试制剂
或参比制剂后，其Anti-Ⅹa、Anti-Ⅱa活性的药效动力学 症（受试制剂使用者2例次，参比制剂使用者1例次）、尿
参数见表2，其活性-时间曲线见图1（图1B中，因Anti-Ⅱ 路感染（受试制剂使用者和参比制剂使用者各1例次）、
a活性在16 h后低于LLOQ，故时间范围为0～16 h）。 体位性低血压（受试制剂使用者1例次）、恶心（参比制剂
3.4.3 生物等效性评价 两药药效动力学参数（Anti- 使用者1例次）、高尿酸血症（受试制剂使用者5例次，参
Ⅹamax、AUEC0－t和 AUEC0－∞）的几何均值比的 90％置信 比制剂使用者1例次）、窦性心动过速（参比制剂使用者
区间分别为 110.98％～123.50％、112.11％～121.24％、 2 例次）、高甘油三酯血症（受试制剂使用者 1 例次）、紫
111.57％～120.00％。参照“3.3”项下生物等效性判定标 癜（受试制剂使用者1例次）、斑丘疹（参比制剂使用者1
[7]
准 ，两种制剂生物等效。 例次）、血肿（受试制剂使用者1例次）。其中，血肿被判
3.4.4 安全性评价 给药前后，所有受试者的生命体征 定为“肯定有关”，紫癜和斑丘疹被判定为“很可能有
[8－10]
及心电图检查均未见明显异常，有14例受试者发生不良 关”，其余不良事件均被判定为“可能无关” 。本课题
事件，合计19例次，分级均为1级，无严重的不良事件发 组初步认为，那屈肝素钙注射液受试制剂和参比制剂均
生。试验过程中，受试者发生的不良事件包括：低钠血 具有良好的安全性。

·2020 · China Pharmacy 2022 Vol. 33 No. 16 中国药房 2022年第33卷第16期